Resweratrol – anaboliczna perspektywa

18 stycznia 2017
347 Wyświetleń

Odkrycie przez Takaokę nowej substancji roślinnej nie wzbudziło wielkiego zainteresowania w 1939 roku, w szykującej się do wojny Japonii. Nowo odkrytemu związkowi badacz nasz nadał nazwę resveratrol, co – tłumacząc z łaciny – należałoby odczytać: ‘alkoholowa rzecz ciemiężycy’, bo końcówka ol wskazuje w chemii na alkohol, przedrostek res to po łacinie ‘rzecz’, zaś rośliną, z której wyodrębniono bohatera dzisiejszej opowieści, była ciemiężyca wielkokwiatowa – veratrum grandifolium. Gdyby jednak już wtedy Japończycy dysponowali dzisiejszą wiedzą o resweratrolu, zapewne spróbowaliby wykorzystać go do podnoszenia sprawności bojowej żołnierzy swoich jednostek elitarnych, tak jak robili to w tym samym czasie Niemcy z dopiero co zidentyfikowanym, męskim hormonem płciowym – testosteronem.

Z medycyny ludowej – do sportu

Resweratrol sprzedaje się na zachodzie jak ‘świeże bułeczki’; dla przeciętnego Kowalskiego chyba jest jeszcze trochę za drogi. Wprawdzie, w okresie od zakończenia wojny do lat 80., związek ten dość intensywnie badali Japończycy, bo był on głównym składnikiem aktywnym kojo-kon – miejscowej odmiany rdestu ptasiego – tradycyjnego zioła tutejszej medycyny ludowej, to jednak wyniki tych prac nie wyszyły poza obszar Dalekiego Wschodu i w większości nie doczekały się nawet tłumaczenia na język angielski. Głośniej o resweratrolu zaczęło robić się dopiero w latach 80., gdy Siemann i Creasy odkryli go w winogronach i czerwonym winie, i przypisali mu rolę sprawcy tzw. ‘francuskiego paradoksu’ – niskiej zapadalności mieszkańców basenu Morza Śródziemnego na choroby układu krążenia, pomimo wysokiego spożycia tłuszczów zwierzęcych i cholesterolu – składników pokarmowych znanych ze swych silnych właściwości promiażdżycowych. I chociaż później dowiedziono również skuteczności resweratrolu w zapobieganiu rozwojowi różnego typu nowotworów, to jednak jeszcze nie te właściwości zadecydowały o jego błyskotliwej karierze… ‘Bum resweratrolowy’ nastąpił wkrótce po tym, jak w trakcie prac badawczych ustalono, że związek ten silnie (13-krotnie) aktywuje tzw. ‘ enzymy młodości’ – sirtuiny – przedłużające o kilkadziesiąt (nawet o 70) procent czas życia organizmów doświadczalnych i zwierząt laboratoryjnych, w tym blisko spokrewnionych z ludźmi ssaków naczelnych. Dodatkowo wykazano, że resweratrol sprzyja intensywnemu spalaniu tłuszczu i szybkiej redukcji tkanki tłuszczowej, co powiększyło rzesze jego fanów o osoby z tendencją do tycia. Do grona konsumentów resweratrolu, obok amatorów długiego, zdrowego i szczupłego życia, błyskawicznie dołączyli sportowcy; kiedy badania udowodniły, że związek ten niezwykle efektywnie wspomaga rozwój wydolności tlenowej niemal z taką samą skutecznością, jak sterydy anaboliczne rozwój masy mięśniowej. Jednak wyniki kilku nowych prac, w tym omawianego tu dzisiaj, najaktualniejszego doświadczenia, wydają się dowodzić, że równie duże korzyści z suplementacji resweratrolu mogą uzyskać zawodnicy dyscyplin siłowych i sylwetkowych. I nie chodzi tu tylko o efekt redukcji tłuszczu podskórnego – też ważny w niektórych z tych konkurencji – ale o wpływ resweratrolu na ochronę i regenerację mięśni oraz ewentualny rozwój ich siły i masy…

Kosmiczne szczury

Stephane Blanc i Iman Momken z Uniwersytetu w Strasburgu (badanie opublikowane w czerwcu 2011 roku), kierując wieloośrodkowym zespołem naukowców, zawiesili na 15 dni dwie grupy szczurów za tylne łapy, co miało naśladować stan nieważkości lub unieruchomienie po wypadku – sytuacje związane z brakiem aktywności ruchowej. Jedna grupa podwieszonych szczurów otrzymywała resweratrol, podczas gdy druga – nie. Zarówno w przypadku braku grawitacji, jak też aktywności ruchowej, dochodzi do intensywnego rozpadu białek i głębokich zmian degeneracyjnych w obrębie tkanki mięśniowej: mięśnie zanikają – stają się małe i słabe. Szczury z grupy bez resweratrolu utraciły więc dużo masy i siły mięśniowej. Natomiast gryzonie pałaszujące resweratrol zachowały prawidłowy bilans białkowy, odpowiednią masę szybko- i wolnokurczliwych włókien mięśniowych, właściwe napięcie spoczynkowe oraz maksymalną siłę skurczu muskułów.

W badaniu tym naukowcy wyodrębnili jeszcze dwie dodatkowe grupy zwierząt – szczury pozostawione w spokoju i bez żadnej interwencji farmakologicznej oraz szczury niemęczone podwieszaniem, a otrzymujące jedynie odpowiednią dawkę resweratrolu. Co niezwykle ciekawe – waga (masa) wybranego do testu mięśnia płaszczkowatego łydki oraz poziom netto zatrzymywania białka w organizmie były najwyższe właśnie w tej ostatniej grupie.

A ciekawe jest to z tego powodu, że dowodzi, iż podawanie resweratrolu nie tylko zapobiega deficytom masy mięśniowej w sytuacji unieruchomienia czy nieważkości, ale sprzyja też rozwojowi muskułów u normalnych, zdrowych osobników.

Wyniki tego badania uznano za niezwykle cenne i wręcz przełomowe, gdyż wszystkie stosowane do tej pory w sytuacji unieruchomienia środki – chociaż czasami dawały pewną poprawę – nie do końca spełniały pokładane w nich nadzieje. Uzyskane rewelacje naukowcy próbowali oczywiście wytłumaczyć na poziomie molekularnym, przywołując przy tym zarówno wyniki swoich, jak też wcześniejszych prac innych zespołów badawczych…

Resweratrol a hormony

Już od długiego czasu wiemy, że stan nieważkości lub unieruchomienie prowadzą do głębokich zaburzeń hormonalnych; dochodzi tutaj do wzrostu poziomu kortyzolu we krwi oraz rozwoju oporności tkanki mięśniowej na insulinę (insulinooporności). Kortyzol jest hormonem katabolicznym, promującym rozpad białek mięśniowych, zaś insulina – hormonem anabolicznym, silnie stymulującym ich wytwarzanie oraz potęgującym napływ energetycznej glukozy do wnętrza komórek mięśniowych. Tak więc, zarówno nadmiar kortyzolu, jak też obniżona wrażliwość tkanki mięśniowej na insulinę, prowadzą do utraty masy i spadku siły muskułów. Natomiast resweratrol, jak dowiodły wcześniejsze badania oraz praca cytowana powyżej, kreuje obraz hormonalny niezwykle korzystny dla potrzeb egzystencjalnych tkanki mięśniowej…

Zdecydowanie obniża poziom katabolicznego kortyzolu! W 2005 roku, w badaniu na szczurach, Supronsilchai obserwował 47-procentowy spadek syntezy kortykosteronu w odpowiedzi na ACTH, w nadnerczach zwierząt karmionych resweratrolem. (Nadnercza to gruczoły wytwarzające kortyzol, kortykosteron to szczurzy odpowiednik ludzkiego kortyzolu, zaś ACTH to hormon przysadki mózgowej, pobudzający nadnercza do produkcji kortykosterydów – całej tej grupy hormonów katabolicznych.) W omawianym wyżej badaniu Momkena, w grupie podwieszonych oraz w grupie niepodwieszonych szczurów otrzymujących resweratrol, poziom kortykosteronu był odpowiednio o ok. 25 i 55 procent niższy, aniżeli w grupie zwierząt podwieszonych, pozbawionych wspomagania resweratrolem. Uważa się, że ujemny wpływ na produkcję kortykosterydów jest tutaj głównie efektem inhibicji (hamowania) przez resweratrol 21-hydroksylazy – enzymu o kluczowym znaczeniu dla syntezy całej tej grupy hormonów.

Resweratrol intensyfikuje transport glukozy do wnętrza komórek mięśniowych i zwiększa wrażliwość tkanki mięśniowej na insulinę – a co za tym idzie – przeciwdziała rozwojowi insulinooporności. Takie wnioski wyłaniają się zarówno z pracy Momkena, jak też z badań innych autorów: Bauer (2006), Lagouge (2006), Su (2006), Chi (2007), Park (2007), Barger (2008), Deng (2008). Taka aktywność resweratrolu wynika po części z jego stymulującego wpływu na wspomniane wcześniej sirtuiny, częściowo zaś ze zdolności do podnoszenia poziomu adiponektyny (Wang, 2011) – hormonu współpracującego w mięśniach z insuliną. Oba te hormony wpływają bowiem dodatnio na transportery glukozy – GLUT4 – przenoszące cząsteczki tego cukru z krwiobiegu do komórek mięśniowych: podczas gdy insulina mobilizuje je z wnętrza komórki do błony komórkowej, adiponektyna zwiększa liczbę ich cząsteczek, stymulując produkcję.

Co najmniej tak samo silnym anabolikiem jak insulina, jest najważniejszy męski hormon płciowy – antagonista katabolicznego kortyzolu – testosteron. Testosteron działa, między innymi, w ten sposób, że pobudza w komórkach mięśniowych produkcję molekuł insulinopodobnego czynnika wzrostu – IGF-1, który – na co już jego nazwa wskazuje – wpływa tak samo silnie stymulująco na anabolizm białek mięśniowych i domięśniowy transport glukozy, jak insulina. (Sportowcy często wstrzykują sobie jeden i drugi hormon – IGF-1 i testosteron – w celu przyspieszenia rozwoju siły i masy mięśniowej.)

Natomiast Sunhee Shin uzyskał w 2008 roku prawie 52-procentowy wzrost poziomu testosteronu u samców myszy karmionych przez 28 dni resweratrolem.

Jak donosił Wang w 2007 roku: resweratrol ogranicza aktywność i zmniejsza stężenie aromatazy – enzymu przekształcającego testosteron w estradiol. A że estradiol, poprzez tzw. mechanizm ujemnego sprzężenia zwrotnego, hamuje produkcję testosteronu, dlatego blokada aromatazy może leżeć u podstaw opisanego wyżej zjawiska – wzrostu poziomu tego męskiego hormonu płciowego w efekcie podawania resweratrolu.

Szczególne powiązania z IGF-1

Niezwykle obiecująco rysują się też odkrycia dotyczące współpracy pomiędzy resweratrolem a samym IGF-1… Na przykład dieta z niedoborem kalorii, nazywana przez naukowców ‘restrykcją kaloryczną’ (CR), niesie wiele pożytków dla zdrowia, gdyż – przede wszystkim – aktywuje wspominane wyżej enzymy młodości – sirtuiny. Ma wszakże tę wadę, że hamuje produkcję naszego IGF-1 – bodaj najważniejszego ze wszystkich hormonów anabolicznych. Jak wynika z badań (Barger, 2008) – poziom IGF-1 spada wtedy o ok. 30 procent. Nietrudno zgadnąć, że sytuacja taka musi doprowadzić do niepożądanych ubytków masy mięśniowej.

Barger zaobserwował natomiast w 2008, że stosowanie resweratrolu bez ograniczania podaży kalorii, imituje wszystkie dobrodziejstwa restrykcji kalorycznych, utrzymując jednocześnie IGF-1 na tak samo wysokim, niezmienionym poziomie.

Organizm nasz produkuje IGF-1 w wątrobie oraz w wielu innych tkankach, a szczególnie obficie – w mięśniowej. Mięśniową formę IGF-1 nazwano najpierw, ogólnie – muscle-restricted insulin-like growth factor (mIGF-1). Szczegółowym badaniem mIGF-1 zajął się Goldspink i ustalił w 2002 roku, że związek ten powstaje tutaj w kilku formach, a że wzrost syntezy jednej z tych form następuje głównie w efekcie naprężeń mechanicznych włókien mięśniowych, dlatego nazwał ją: mechanical growth factor (MGF). Ludzkie komórki mięśniowe produkują bowiem dwie, zasadnicze formy IGF-1 (mIGF-1) – IGF-1Ea i IGF-1Ec, odpowiadającą IGF-1Eb z mięśni szczurów. (Istnieje jeszcze słabo poznana forma IGF-1Eb, swoista jedynie dla ludzkich komórek mięśniowych, co wprowadza dodatkowe zamieszanie nomenklaturowe.) To właśnie ta druga forma – IGF-1Ec – nazywana jest generalnie, wymiennie – MGF-em. Obie formy mięśniowych IGF-ów (mIGF-1) są polipeptydami zbudowanymi z większej liczby aminokwasów. W efekcie enzymatycznego cięcia, polipeptydy te rozpadają się na właściwy (tzw. dojrzały), 70-aminokwasowy IGF-1 i tzw. e-peptydy – Ea i Ec (Eb u szczurów). Od tej pory – wszystkie trzy czynniki ‘żyją już własnym życiem hormonalnym’…; np. dojrzały IGF-1 aktywuje procesy anaboliczne, Ec stymuluje głównie podziały komórek satelitarnych, a Ea pobudza ich różnicowanie do dojrzałych komórek mięśniowych (o podziałach i różnicowaniu komórek satelitarnych opowiadam więcej w dalszej części tego opracowania). E-peptydy, choć jeszcze słabo poznane, mają ogromny potencjał anaboliczny i miogeniczny, gdyż – jak dowiodły badania – tempo rozwoju muskulatury jest tym większe, im większa jest aktywność enzymów tnących prekursorowe mIGF-y i uwalniających Ea i Ec. Niedawno dowiedziono (Rathbone, 2009), że przywoływane tu często enzymy odpowiedzialne za długowieczność – sirtuiny – pobudzają rozmnażanie komórek satelitarnych. Zaobserwowano również (Vinciguerra, 2010), że sirtuiny ulegają aktywacji pod wpływem którejś z form mięśniowego IGF-1 (mIGF-1). I chociaż nie ustalono której, to jednak możemy domniemywać, że właściwością aktywacji sirtuin odznacza się MGF (lub sam peptyd Ec), bo to on pobudza przecież rozmnażanie komórek satelitarnych. Tak więc, pobudzenie rozmnażania komórek satelitarnych przez MGF odbywa się najprawdopodobniej poprzez aktywację sirtuin. I tu – sedno zagadnienia: aktywność sirtuin wzrasta przecież kilkunastokrotnie, jak wiemy, w odpowiedzi na resweratrol. Czyżby więc resweratrol można było uznać za namiastkę MGF…?

W dalszej części tego opracowania przeczytamy więcej o NFkB – czynniku transkrypcyjnym pobudzającym geny komórek mięśniowych do produkcji białek. Czynniki transkrypcyjne to specjalne białka, aktywowane bezpośrednio lub pośrednio hormonami, które pobudzają geny. Pod ich wpływem geny produkują rozmaite białka, które mogą sprzyjać lub szkodzić rozwojowi masy muskułów, jeżeli mówimy o aktywności genów komórek mięśniowych. Wiadomo, że np. produkcja białek kurczliwych włókienek mięśniowych przyczyni się do przyrostu masy. Jeżeli jednak, na przykład, pod wpływem jakiegoś czynnika transkrypcyjnego, geny wzmogą produkcję białek katabolicznych enzymów proteolitycznych, niszczących włókienka mięśniowe, to masa zacznie znikać. NFkB okazuje się ‘podwójnym agentem’ w tych procesach. Pobudza zarówno produkcję białek pożytecznych, jak też szkodliwych dla masy. Gdy działa umiarkowanie i krótko po zakończeniu ćwiczeń – przyczynia się do rozwoju muskulatury, gdy jednak jego aktywność niezasadnie wzrasta i się wydłuża, prowadzi do ubytku masy, jak przy przetrenowaniu czy nawet zaniku mięśni (jak ma to miejsce w kacheksji – wyniszczeniu nowotworowym). Tak też i wpływ IGF-1 (najsilniejszego hormonu anabolicznego) na NFkB jest dwukierunkowy – pobudzający i hamujący – w zależności od tego, w jakiej fazie regeneracji powysiłkowej zachodzi i jaka forma tego hormonu bierze w nim udział… Vallee, bodaj jako pierwszy, zaobserwował w 2003 roku, że IGF-1 hamuje aktywność NFkB w komórkach nowotworowych. W tym samym roku podobne zjawisko opisał Wang, z tym że w odniesieniu do komórek mięśniowych; tutaj IGF-1 wykazał swój dualny charakter: działając alternatywnie poprzez dwa niezależne szlaki sygnałowe – w pewnej fazie pobudzał, w innej hamował aktywność NFkB. Więcej światła na całe to zagadnienie rzuca dopiero praca Vinciguerry z 2010 roku: wiele wskazuje na to, że IGF-1 produkowany w wątrobie i docierający do mięśni z obiegiem krwi głównie pobudza, podczas gdy produkowany w komórkach mięśniowych, lokalny mIGF-1 (lub tylko któraś z jego form) głównie hamuje aktywność transkrypcyjną czynnika NFkB. A jak się to wszystko ma do naszego resweratrolu…? Otóż, w badaniu Wyke’a z 2004 roku – resweratrol obniżał aktywność NFkB oraz hamował degradację białek i powstrzymywał spadek masy komórek mięśniowych w sposób bardzo podobny do IGF-1 i poprzez podobny mechanizm. Drugi raz spotykamy się więc z naśladowaniem przez resweratrol efektów działania IGF-1…

Enzymy młodości w batalii o stan umięśnienia

Największy udział w ochronnym działaniu resweratrolu na mięśnie (w tym – utrzymaniu ich wrażliwości na insulinę) ma jednak zapewne jego stymulujący wpływ na aktywność wspominanych na wstępie ‘enzymów młodości’ – sirtuin. Istnieją dwa zasadnicze sposoby aktywacji enzymów: pierwszy – jakościowy – gdzie cząsteczka jakiegoś przekaźnika informacji wiąże się z enzymem i tak zmienia kształt jego białka, że ten zwiększa swoją aktywność katalityczną, i drugi – ilościowy – gdzie jakaś cząsteczka sygnałowa oddziałuje na znane nam już czynniki transkrypcyjne, pobudzające geny do wzmożonej produkcji molekuł białkowych danego enzymu, a im więcej cząsteczek enzymu – tym, wiadomo, silniejsza ich aktywność katalityczna. W przypadku resweratrolu niezwykle ciekawe jest to, że związek ten na pewno aktywuje sirtuiny pierwszym, a najprawdopodobniej również i drugim sposobem. Tak jednak, jak pierwszy sposób udokumentowano dosyć szczegółowo, tak drugiego jeszcze dokładnie nie prześledzono.

W naturalny sposób sirtuiny ulegają aktywacji w mięśniach w sytuacji niedostatku energetycznego, spowodowanego np. niskokaloryczną dietą, gdyż są enzymami adaptującymi organizm do egzystencji przy dyskomforcie energetycznym. Niedobór pożywienia skutkuje pobudzeniem wspominanych czynników transkrypcyjnych, sygnowanych w tym przypadku skrótem FoxO3a, które pobudzają geny do wzmożonej produkcji białek konkretnej grupy sirtuin – SIRT1. Przez pewien czas uważano więc, że sirtuiny wpływają raczej negatywnie na mięśnie, hamując w ich komórkach syntezę białek, gdyż proces ten wymaga wysokich nakładów energetycznych. Ostatnio jednak cała ta sprawa bardzo się zagmatwała… Niedobór energetyczny powstaje też przecież w efekcie wysiłku fizycznego, więc sirtuiny – jak dowiedziono – i tutaj włączają się intensywnie do akcji; najprawdopodobniej po to, aby ochraniać muskuły przed negatywnymi konsekwencjami wytężonej pracy. Okazało się, że również napięcie mechaniczne włókien mięśniowych podczas ich pracy pobudza geny do wzmożonej produkcji SIRT1 – tyle tylko, że za pośrednictwem innych czynników transkrypcyjnych – EGR1. Ustalono, że sirtuiny nie ograniczają przerostu tkanki mięśniowej, indukowanego ciężkim wysiłkiem fizycznym, pomimo że – faktycznie – spowalniają nieco anabolizm. Okazuje się bowiem, że stres oksydacyjny (nadmiar wolnych rodników), wywołany np. ciężkim treningiem siłowym, aktywuje w komórkach mięśniowych inne enzymy – tzw. polimerazy poli (ADP-rybozy) – PARP. Natomiast PARP silnie konkurują z sirtuinami o NAD – koenzym nieodzowny do pracy jednych i drugich enzymów – i czasowo pozbawiają je aktywności. Enzymy te konkurują też z sirtuinami na szlakach sygnalizacyjnych, aktywujących znany nam czynnik transkrypcyjny NFkB, co w pierwszej fazie regeneracji powysiłkowej niesie efekty pożyteczne dla stanu muskulatury. Sirtuiny włączają się natomiast do akcji dopiero po pewnym czasie od zakończenia treningu, kiedy to wyhamowują aktywność PARP na trzy sposoby – poprzez konkurencję o NAD i szlaki anaboliczne, jak również – poprzez wpływ na same PARP; sirtuiny zmieniają bowiem strukturę tych enzymów, usuwając z nich cząsteczkę kwasu octowego (chodzi tutaj o zjawisko tzw. deacetylacji, o którym będzie jeszcze mowa – poniżej).

Naturalna konkurencja pomiędzy tymi enzymami jest najprawdopodobniej nieodzownym warunkiem rozwoju tkanki mięśniowej w odpowiedzi na trening siłowy.

Kiedy bowiem przewagę zdobywają po pewnym czasie sirtuiny, wprawdzie spowalniają nieco anabolizm, ale jednocześnie niezwykle silnie hamują katabolizm. Ogólnie spowalniają więc tzw. obrót białkowy (protein turnover), co ostatecznie skutkuje jednak większym zatrzymywaniem białek (mniej białek powstaje, ale znacznie więcej zostaje oszczędzonych), czyli korzystnym bilansem białkowym. Jeżeli sirtuiny nie włączają się do akcji, jak ma to miejsce w tkance mięśniowej staruszków (sarkopenia), odpowiedź wzrostowa mięśni na trening oporowy jest bardzo ograniczona. Wtedy to bowiem działają tylko szlaki metaboliczne kontrolowane przez PARP, które kształtują niezwykle szybki obrót białkowy – silny anabolizm przy jednocześnie bardzo silnym katabolizmie. Ta sytuacja korzystna jest tylko krótko po zakończeniu wysiłku. Teraz w komórkach mięśniowych pojawia się bowiem ogromna ilość białek uszkodzonych naprężeniami mechanicznymi i ubocznymi produktami przemiany materii (np. wolnymi rodnikami). Białka te muszą zostać usunięte i zastąpione nowymi – zdrowymi i funkcjonalnymi. Teraz więc, szybki obrót białkowy ma swoje głębokie uzasadnienie: szybki katabolizm rozbija uszkodzone białka na aminokwasy, podczas gdy równolegle szybki anabolizm buduje z odzyskanych aminokwasów nowe białka – silne mechanicznie i sprawne metabolicznie. Kiedy jednak stan szybkiego obrotu białkowego, niespowalnianego sirtuinami, przedłuża się niezasadnie – katabolizm zaczyna górować nad anabolizmem, rozbijaniu ulegają też białka – kiedy brakuje już uszkodzonych – zdrowe i funkcjonalne, co skutkuje ostatecznie ustaleniem niekorzystnego bilansu białkowego.

W sytuacji deficytu energetycznego powodowanego niskokaloryczną dietą, sirtuiny wydają się przeciwdziałać wykorzystywaniu białek mięśniowych na cele energetyczne lub przynajmniej – optymalizować ten proces. Wprawdzie bowiem aminokwasy białek mięśniowych są relatywnie dobrym i łatwo dostępnym źródłem energii, ale ich spalanie prowadzi przecież do ubytku masy i siły mięśniowej. A pamiętajmy, że na własne życzenie głodzimy się dopiero dzisiaj; dawniej niedostatek kalorii oznaczał brak żywności w otoczeniu, zaś wytrzymałe, sprawne i silne mięśnie były nieodzowne do jej zdobycia – np. do wytropienia, doścignięcia i ubicia zwierza. A że długa i/lub intensywna praca mięśniowa, służąca zdobyciu pożywienia, tym bardziej zubażała energetycznie organizm i tworzyła tym większe ryzyko spalania aminokwasów białek, czyli utraty zdolności wysiłkowych muskułów, dlatego sirtuiny prawdopodobnie nie tylko ochraniały mięśnie przed samospaleniem, ale generalnie uruchamiały liczne mechanizmy adaptacyjne – poprawiające sprawność, wydajność i ekonomię ich pracy. Przy bezczynności ruchowej natomiast, muskuły nie są do niczego potrzebne, więc nie działają tu sirtuiny, a organizm nieekonomicznie dysponuje zasobami ich białek, co doprowadza w końcu do zaniku tkanki mięśniowej. Tak też i resweratrol, silnie aktywujący sirtuiny, naśladuje w tej sytuacji efekty aktywności ruchowej. Jego ochronne działanie na mięśnie wynika w znacznej mierze ze zdolności do hamowania katabolizmu i spowalniania obrotu białkowego. Takie wnioski wyłaniają się z wyników kilku prac, w tym – ze znanego nam już badania Momkena… Najszybszy protein turnover obserwowano tutaj w grupie podwieszonych szczurów nieotrzymujących resweratrolu, natomiast – wielokrotnie wolniejszy – w grupach podwieszanych i niepodwieszanych zwierząt karmionych resweratrolem. Efekt zatrzymywania białka netto (bilans białkowy) kształtował się tutaj odwrotnie proporcjonalnie – był najniższy w pierwszej grupie, znacznie wyższy – w drugiej, zaś zdecydowanie najwyższy – w trzeciej. Dokładnie tak samo przedstawiała się gradacja wagi mięśnia płaszczkowatego łydki. Wielu autorów dowiodło też wcześniej hamującego wpływu resweratrolu na degradację białek we włóknach mięśniowych, między innymi traktowanych związkami o silnych właściwościach katabolicznych, takimi jak: czynnik indukujący proteolizę (PIF), angiotensyna czy estry forbolu (Wyke – 2004, Wyke i Tisdale – 2006, Russel – 2006, Busquets – 2007). Co niezwykle ciekawe – w efekcie tych badań wykazano, że resweratrol ogranicza katabolizm poprzez hamowanie aktywności znanego nam już czynnika transkrypcyjnego – NFkB, który okazuje się tutaj – jak pamiętamy – ‘podwójnym agentem’: umiarkowana i krótkotrwała aktywność NFkB sprzyja rozwojowi tkanki mięśniowej, podczas gdy wysoka i długotrwała działa przeciwstawnie. Taki stan rzeczy potwierdzają liczne obserwacje: np. w zanikach mięśniowych, związanych z wyniszczeniem nowotworowym, zawsze odnotowywano permanentną nadaktywność czynnika transkrypcyjnego NFkB, co imitowało przewlekły stan zapalny, gdyż czynnik ten generalnie odpowiada za rozwój zapalenia. Podobny efekt znają też dobrze sportowcy z codziennej praktyki treningowej… Stan zapalny, pojawiający się wkrótce po ciężkim treningu siłowym, jest stymulatorem rozwoju muskulatury, jednak znacznie się przedłużający – z treningu na trening – nazywany opóźnioną obolałością mięśniową, świadczy o przetrenowaniu i prowadzi do stagnacji rozwoju lub nawet ubytku masy mięśniowej.

Tak więc, wysoka aktywność sirtuin może chronić mięśnie przed zgubnymi skutkami przetrenowania.

Fulco zaobserwował dwukrotnie – w 2003 i 2008 roku, że sirtuiny opóźniają różnicowanie (dojrzewanie) młodych komórek mięśniowych, nazywanych komórkami satelitarnymi lub mioblastami, do komórek dorosłych – miocytów. W pierwszym momencie znowu wydawało się więc, że enzymy te bardziej szkodzą, niż pomagają muskułom. Kiedy jednak Rathbone udowodnił w 2009, że sirtuiny pobudzają rozmnażanie (proliferację) tego typu komórek, poprzedni wniosek okazał się już nie aż tak oczywisty… Przypomnijmy, że – jak wynika z pracy Vinciguerra z 2010 roku i o czym wyżej już było – jedna z lokalnych form najsilniejszego hormonu anabolicznego, mięśniowego IGF-1 (mIGF-1), aktywuje sirtuiny i pobudza podziały komórek satelitarnych – najprawdopodobniej – za pośrednictwem tych właśnie enzymów. Proces dojrzewania młodych komórek mięśniowych do dorosłych ma znaczenie dla mięśni głównie w życiu płodowym, w dzieciństwie i w przypadku ich regeneracji po silnym uszkodzeniu mechanicznym – np. po zmiażdżeniu. W przypadku regeneracji i hipertrofii powysiłkowej – sprawa nie została jeszcze dostatecznie wyjaśniona. W tej sytuacji, dorosłe komórki mięśniowe regenerują się i przerastają najprawdopodobniej głównie w ten sposób, że pobierają od młodych jedynie ich jądra komórkowe. To bowiem właśnie jądra komórkowe prowadzą anabolizm białek! Komórki mięśniowe, w odróżnieniu od przeważającej większości komórek naszego ciała, są tworami wielojądrzastymi – posiadają więcej niż jedno jądro komórkowe. To właśnie dzięki temu łatwo adaptują się do wysiłku – sprawnie odbudowują białka uszkodzone napięciami mechanicznymi, a nawet tworzą ich zapas, przez co powiększają swoją objętość i masę. Im większa więc ilość jąder w dojrzałych komórkach mięśniowych – tym potencjalnie większa masa całej tkanki mięśniowej (naukowcy nazywają to zjawisko: ‘dominacją jąder miocytów’). Dla muskulatury sportowca najprawdopodobniej najważniejsza jest więc ogólna liczba młodych komórek mięśniowych, a tym samym ilość gotowych do pobrania, sprawnych anabolicznie jąder komórkowych. Tak więc, to pozytywne zjawisko – pobudzanie przez sirtuiny podziałów i zwiększanie liczby młodych komórek mięśniowych – wydaje się ostatecznie ważniejsze dla adaptacji wysiłkowej mięśni, aniżeli to negatywne – opóźnianie ich dojrzewania. Dlatego należy przypuszczać, że właściwości anaboliczne pobudzającego sirtuiny resweratrolu wynikają po części z aktywacji podziałów młodych komórek i wzmożonego transferu ich jąder do wnętrza dojrzałych komórek mięśniowych. Ba (!), niektórzy sugerują, że hamujący wpływ sirtuin na dojrzewanie komórek satelitarnych może nieść nawet efekt pozytywny… Zastanówmy się bowiem – co by było, gdyby sirtuiny nie pobudzały ich proliferacji i jednocześnie nie spowalniały różnicowania…? Istniejący zapas komórek uległby relatywnie szybkiemu wyczerpaniu, a mięśnie całkowicie straciłyby zdolność adaptacji i regeneracji. Uważa się, że z taką sytuacją spotykamy się właśnie w mięśniach osób w podeszłym wieku, które nie reagują wzrostem produkcji sirtuin w odpowiedzi na naprężenia mechaniczne. Co więcej: komórki satelitarne nie tylko różnicują się do miocytów, ale też do adipocytów – komórek tkanki tłuszczowej (Shefer, 2004). Do pewnego stopnia jest to efekt korzystny, bo niewielka ilość śródmiąższowej tkanki tłuszczowej najprawdopodobniej uelastycznia mięśnie i tworzy ‘podręczny’ magazyn energetyczny. Jednak już znaczne jej nagromadzenie towarzyszy sarkopenii i dystrofii Duchenne’a (ciężka choroba mięśni), jak również utrudnia kształtowanie tzw. definicji i separacji muskułów w sportach sylwetkowych. Shefer zaobserwował, że czynnikami silnie pobudzającymi komórki satelitarne do różnicowania się w kierunku adipocytów są wolne rodniki tlenowe. Nie należy wykluczać więc, że sirtuiny – tworząc barierę przeciwrodnikową (będzie jeszcze o tym mowa) i oddziałując hamująco (nie wnikając w szczegóły) na określone białka regulatorowe – ograniczają przemianę młodych komórek mięśniowych do komórek tkanki tłuszczowej.

To wyjaśniałoby – dlaczego mięśnie staruszków, przy obniżonej aktywności sirtuin, w proporcjonalnie większym stopniu przerastają i obrastają niefunkcjonalną tkanką tłuszczową.

Sirtuiny są deacetylazami, czyli enzymami odszczepiającymi od białek reszty kwasu octowego (było już o tym – wyżej). Odszczepienie takie zmienia strukturę przestrzenną i aktywność danego białka. Sirtuiny, jako tzw. koregulatory transkrypcji, współpracują najczęściej z czynnikami transkrypcyjnymi, hamującymi lub pobudzającymi geny do produkcji określonych białek funkcjonalnych i strukturalnych. (Bodaj najdokładniej prześledzono współpracę pomiędzy Sirt1 a PGC-1 – koaktywatorem transkrypcji czynnika transkrypcyjnego PPAR gamma.) Ostatecznie więc – sirtuiny zmieniają aktywność oraz pobudzają lub hamują produkcję różnego typu białek. I tak np.: hamują aktywność i produkcję enzymów katabolicznych, rozbijających białka i niszczących komórki mięśniowe. Jednocześnie pobudzają wytwarzanie białek transportowych i enzymatycznych, zaangażowanych w spalanie kwasów tłuszczowych, jak również mitochondriów – organelli komórkowych, pozyskujących (głównie z tłuszczów) energię użyteczną w postaci ATP, kierowaną do pracy, regeneracji i rozwoju muskulatury. Pobudzają wytwarzanie białek enzymów antyoksydacyjnych eliminujących wolne rodniki tlenowe, które wprawdzie – w pierwszej fazie regeneracji powysiłkowej – sprzyjają odbudowie białek, jednak niszczą białka i osłabiają mięśnie, kiedy podwyższony ich poziom utrzymuje się permanentnie w komórkach mięśniowych, jak w przypadku przetrenowania, starzenia się organizmu lub braku aktywności ruchowej.

Sirtuiny pobudzają też wytwarzanie określonych form (izoform) białek kurczliwych włókienek mięśniowych – ciężkich łańcuchów miozyny. To właśnie ciężkie łańcuchy miozyny generują skurcze mięśni, wykorzystując do napędzania tego procesu energię w postaci ATP. Izoformy miozyny włókien wolnokurczliwych (typu I) – nie dość, że zużywają mało ATP, to jeszcze wykorzystują jego pulę pochodzącą z oszczędnych przemian tlenowych. Dzięki temu mogą wprawdzie pracować bardzo długo, ale wolno i tylko z umiarkowaną siłą. Natomiast izoformy włókien szybkokurczliwych (typu II B) zużywają dużo ATP pochodzącego z nieekonomicznych przemian beztlenowych, dzięki czemu pracują z ogromną siłą i szybkością, ale jedynie przez bardzo krótki okres czasu. Sirtuiny dokonują natomiast zabiegu polegającego z jednej strony na zwiększaniu produkcji izoformy miozyny włókien typu I, z drugiej zaś – izoformy włókien typu II A. Te drugie włókna są dosyć osobliwe – również kurczą się szybko i silnie, i zużywają dużo ATP, tak jak włókna II B, za to wykorzystują ATP pochodzący głównie z ekonomicznego metabolizmu tlenowego. W 2008 roku, Feige podzielił na 3 grupy myszy pozostające na ponadnormatywnej, wysokokalorycznej i wysokotłuszczowej diecie. Jedną grupę pozostawiono bez żadnej interwencji farmakologicznej, podczas gdy dwóm następnym podawano albo niską, albo wysoką dawkę SRT1720 – syntetycznego, superaktywnego, funkcjonalnego analogu resweratrolu, niezwykle silnie aktywującego sirtuiny. Mięśnie brzuchate łydki myszy otrzymujących SRT1720 produkowały znacznie więcej białka ciężkich łańcuchów miozyny włókien typu I, niż te same mięśnie zwierząt pozbawionych wspomagania owym specyfikiem. Jednak zdecydowanie największą różnicę odnotowano w poziomie syntezy miozyny włókien typu II A, który w grupach otrzymujących analog resweratrolu był szczególnie wysoki, w porównaniu z grupą pozostawioną bez podobnej interwencji farmakologicznej. Zwierzęta z grup SRT1720 wykazały też większą siłę mięśniową w teście uścisku łapy. Dodatni wpływ na poziom syntezy miozyny II A i siły uścisku był tutaj proporcjonalny do dawki – wyższa dawka analogu resweratrolu dawała lepsze efekty. Wszystko to wydaje się odpowiadać na pytanie o obserwowany w badaniach, pozorny paradoks: w jaki sposób resweratrol (via sirtuiny), ekonomizując czynności mięśni, wpływa jednocześnie dodatnio – zarówno na wytrzymałość, jak też i siłę muskułów…?

W następnym numerze Perfect Body ukaże się druga część tego artykułu z której Czytelnik dowie się w jakich dyscyplinach sportu resweratrol może znaleźć największe zastosowanie.
Już teraz zapraszam do lektury.  

Sławomir Ambroziak