Glikozaminoglikany (GAG) – gdy stawy odmawiają posłuszeństwa

22 maja 2012
2 824 Wyświetleń

W poprzednim artykule traktującym o morfologii i biochemii składu chrząstki stawowej, jej biomechanice i etiologii powstawania uszkodzeń, poruszyłem również wstępnie temat suplementacji glikozaminoglikanami, a dokładnie siarczanem chondroityny, jako skuteczną substancją w leczeniu i zapobieganiu artretyzmowi stawów. W niniejszym artykule chciałbym dokładniej omówić mechanizmy działania i skuteczność suplementacji wybranymi rodzajami glikozaminoglikanów, przedstawiając najnowsze badania w tej dziedzinie.

Jak już zostało napisane w poprzednim artykule z tej serii, strukturalną podstawę chrząstki stanowią agregaty proteoglikanu, które z kolei w głównej mierze tworzone są przez glikozaminoglikany (m.in. siarczan chondroityny, glukozaminy czy kwas hialuronowy). Biomechanika chrząstki stawowej wynika głównie z fizykochemicznych właściwości tych makrocząstek, stanowiących 80%-90% masy proteoglikanów.

Z tego też powodu zaburzenie biosyntezy i homeostazy środowiska glikozaminoglikanów skutkuje uogólnioną depolimeryzcją łańcuchów proteoglikanów, powodując osłabienie struktury chrząstki stawowej, mogące prowadzić do rozwoju artretyzmu. To popularne w krajach rozwiniętych schorzenie polega na zapaleniu stawów, z towarzyszącym mu bólem, opuchlizną i sztywnością. Wyróżnia się dwa rodzaje artretyzmu: osteoartretyzm (wywoływany degeneracją nadmiernie obciążonej chrząstki stawowej) i artretyzm reumatyczny (będący najczęściej następstwem uszkodzenia stawu bądź złamania).

Obecnie, leczenie artretyzmu polega głównie na łagodzeniu dolegliwości, poprzez wprowadzenie działań paliatywnych obejmujących stosowanie farmakologii i zabiegi chirurgiczne. Leki używane w tym schorzeniu mają działanie przeciwbólowe i przeciwzapalne (niesterydowe leki przeciwzapalne – NLP). Stosuje się również leki typu SYSADOA (symptomatic slow-acting drugs in osteoarthritis) – powoli działające leki w chorobie zwyrodnieniowej stawów. Substancje czynne wchodzące w skład ostatniej grupy medykamentów wykazują opóźniony efekt terapeutyczny i przynoszą ulgę w dolegliwościach ze strony osteoartretyzmu po około miesiącu stosowania, przy czym ich efekt może się utrzymywać do kilku tygodni po ich odstawieniu. Wśród składników aktywnych tych leków znajdujemy m.in. siarczan chondroityny czy glukozaminy, które okazały się być bardzo efektywne w leczeniu osteoartretyzmu, wykazując dodatkowo działanie przeciwzapalne. Przyjrzyjmy się jednak nieco dokładniej skuteczności najbardziej popularnych obecnie na rynku związków, polecanych w leczeniu stanów zapalnych stawów.

1. Siarczan chondroityny (SC)

Jest jednym z najdokładniej klinicznie przebadanych związków, którego farmakokinetyka była pierwotnie sprawdzana na zwierzętach, a potem dopiero na ludziach. Bardzo szczegółowe badania nad biodostępnością podawanego doustnie SC (pochodzenia bydlęcego) przeprowadzone zostały przez Volpi’ego. Ochotnicy przyjmowali po dziesięć 400 mg kapsułek zawierających SC, popijając to 400 ml wody. Następnie, w różnym czasie pobierano od uczestników próbki krwi, sprawdzając w niej poziom SC.

Wyniki przedstawiały się następująco: poziom siarczanu chondroityny we krwi wszystkich ochotników znacząco się zwiększył w okresie od 1 do 6 godziny po podaniu. Szczyt koncentracji obserwowano w 2 godzinie od przyjęcia suplementu, a jego stężenie w surowicy krwi pozostawało na istotnie wysokim poziomie (ponad 200% koncentracji bazowej) do 4 godziny, po czym stopniowo zaczęło się obniżać.

Zaobserwowano również, że podanie 4 g SC zaowocowało zmniejszeniem relatywnej ilości niesulfonowanych disacharydów obecnych w krwiobiegu, osiągających minimum właśnie w 4 godzinie po przyjęciu badanego związku. Jednocześnie poziom disacharydów sulfonowanych w pozycji 4 w tym samym momencie był największy, a poziom tych z grupą sulfonową w pozycji 6 osiągnął szczyt w 2 godzinie po administracji SC (odpowiedź na pytanie, jakie znaczenie ma wzór sulfonacji w chrząstce stawowej – znajdziecie Państwo w poprzednim artykule z tej serii). Po 48 godzinach od przyjęcia 4 g porcji testowej S.C., wzajemne proporcje wspomnianych disacharydów we krwi wróciły do poziomu bazowego.


Niniejsze badania pokazują, iż suplementacja wysokocząsteczkowymi formami glikozaminoglikanów (o zmierzonej masie 5-15kDa) skutecznie podnosi poziom tych związków we krwi.

Zwiększa się jednocześnie pula sulfonowanych disacharydów, które fizjologicznie obecne są w plazmie krwi. Badania te przełamują liczne, wieloletnie spory fizjologów odnośnie faktu, iż wielkocząsteczkowe molekuły o wysokiej gęstości ładunku nie mogą być transportowane przez błonę śluzową jelita cienkiego. Chociaż, jeżeli dokładnie przeszukamy dostępne zasoby literaturowe, znajdziemy z tego okresu kilka eksperymentalnych dowodów na jelitową absorpcję glikozaminoglikanów.

Podsumowując badania Volpi’ego, wydaje się, iż suplementacja siarczanem chondroityny pochodzenia wołowego, jak i z chrząstki rekina jest bardzo skuteczna w podnoszeniu poziomu tego wielkocząsteczkowego związku we krwi i towarzyszących mu jego oligosacharydowych pochodnych, będących efektem częściowej depolimeryzacji i desulfonacji znacznie dłuższych łańcuchów SC.

Pozytywne, kliniczne efekty doustnego podania siarczanu chondroityny – w leczeniu osteoartretyzmu – znajdują szerokie potwierdzenie w fachowej literaturze. W 2008 roku było to 11 dobrze opisanych raportów z badań klinicznych, w których ogółem wzięło udział 1443 pacjentów głównie z obszaru Francji.

Stosowano różnorodne rodzaje źródeł siarczanu chondroityny (bydlęca, rekina, ptasia), jak i różne jej dawki (500-1200 mg/dzień) i okres stosowania (3-24 miesięcy) oraz sposób podawania (codziennie przez cały okres trwania badania lub 2-krotnie w 3-miesięcznych cyklach). Zebrane wyniki są rzeczywiście bardzo przekonywające.

Długoterminowe, doustne podawanie SC jest przede wszystkim bezpieczne, dobrze tolerowane i bardzo skuteczne w ograniczaniu symptomów bólowych osteoartretyzmu, jak również zwiększaniu ruchliwości stawu kolanowego objętego tym schorzeniem.

2. Siarczan glukozaminy (SG)

Siarczan glukozaminy (SG) wciąż pozostaje najbardziej popularnym na rynku suplementem wybieranym w prewencji i łagodzeniu objawów osteoartretyzmu. Związek ten, odnośnie swej skuteczności, miał tyleż przeciwników, co i zwolenników, zarówno wśród konsumentów, jak i środowiska medycznego.

Negatywne opinie na temat glukozaminy brały się z faktu, iż stosowano jej pewną formę chemiczną (chlorowodorek glukozaminy), której przyswajalność była na poziomie kilku-kilkunastu procent.

Podstawowym problemem był również fakt, iż nie potrafiono precyzyjnie określić skuteczności działania glukozaminy, ponieważ nauka nie dysponowała właściwą wiedzą, co do farmakokinetyki tej substancji w podaniu doustnym czy też iniekcyjnym. Nie dysponowano wystarczająco czułą metodą, aby dokładnie oznaczyć stężenie tego składnika w płynach biologicznych. Sama jakość używanego siarczanu glukozaminy również pozostawiała często wiele do życzenia, przez co jego wydajność w eksperymentach była znacznie zaniżona. Obecnie bardzo się to zmieniło. Długofalowe, 3-letnie badania kliniczne na pacjentach z artretyzmem stawu kolanowego udowadniają, iż SG jest skuteczny w ograniczaniu negatywnych symptomów tego schorzenia.
Badania przeprowadzone w 2005 r. w grupie Persiani’ego miały na celu zrozumienie farmakokinetyki siarczanu glukozaminy po doustnym jego podaniu, pod kątem zastosowania tego związku w leczeniu następstw osteoartretyzmu. Ochotnikom aplikowano dzienną dawkę w ilości 750, 1500 lub 3000 mg siarczanu glukozaminy przez 3 dni kolejne dni, celem uzyskania stabilnego wysycenia krwi.


Z przeprowadzonego eksperymentu wynika, iż glukozamina jest szybko wchłaniana z przewodu pokarmowego i staje się dostępna w krążeniu. Siarczan glukozaminy uzyskiwał stabilne stężenie we krwi po 3-4 godzinach od momentu podania każdej z próbek. Po tym czasie jej stężenie we krwi zaczyna powoli spadać, ale ciągle znajdowane jest powyżej linii bazowej przez kolejne 48 godzin, przy czym po 24 godzinach jej stężenie jest nadal 5 razy większe niż średni poziom bazowy, niezależnie od zastosowanej dawki.

Cechą charakterystyczną farmakokinetyki SG jest to, iż po raptownym wzroście jego stężenia we krwi, w następstwie jelitowej absorpcji, następuje spadek koncentracji SG w sposób wielo-wykładniczy, z wyraźnym zwolnieniem tej tendencji po 10 godzinach, co wskazuje na znaczącą dystrybucję tego składnika do pozanaczyniowych części organizmu (selektywnie w obręb stawów i do chrząstek stawowych). Obserwuje się również, iż po podaniu SG maksymalne średnie stężenie jest zależne od użytej dawki, a okres półtrwania tego związku został oszacowany na około 15 godzin. Różnice w farmakokinetycznej dystrybucji SG są niezależne od płci.

Dawka dzienna SG została ustalona na 1500 mg (osiągane jest wtedy metabolicznie skuteczne stężenie we krwi równe, w przybliżeniu, 10µM), przy czym zwiększanie tej ilości wydaje się nie mieć większego sensu, ze względu na zaburzoną farmakokinetykę tego związku przy zwiększonej dawce. Z kolei zmniejszanie tej dawki daje proporcjonalnie niższe stężenie SG we krwi, a tym samym mniejszy fizjologiczny i terapeutyczny efekt.

Liczne badania, traktujące o dalszych losach siarczanu glukozaminy po jego absorpcji z krwiobiegu do tkanek pokazują, iż jest on preferencyjnie zużywany przez chondrocyty do syntezy łańcuchów glikozaminoglikanów w chrząstce, stymulując syntezę proteoglikanów. SG obniża również aktywność enzymów katabolicznych (m.in. metaloproteaz). Molekularny mechanizm krótko- i długofalowego działania siarczanu glukozaminy próbuje się wyjaśniać jego antyzapalnymi właściwościami, a dokładnie hamowaniem aktywności prozapalnej interleukiny 1 (IL-1), poprzez inhibicyjny wpływ na szlaki sygnałowe prowadzące do zwiększenia jej aktywności. 

3. Kwas hialuronowy (KH)

Kwas hialuronowy (KH) jest wielkocząsteczkowym związkiem, glikozaminoglikanem, zbudowanym z monomerów, tworzonych przez połączone cząsteczki N-acetylglukozaminy i kwasu glukuronowego.

Jest najważniejszym składnikiem płynu maziowego stawów, odpowiedzialnym za utrzymanie jego odpowiedniej biomechaniki.

KH bardzo często jest dodawany do suplementów dedykowanych konsumentom chcącym zapewnić sprawne funkcjonowanie swoim stawom czy też pragnącym przywrócić zdrowy wygląd skóry. Najczęściej stosowanym i najlepszym źródłem kwasu hialuronowego są kogucie grzebienie lub procesy fermentacji bakteryjnej. Niekiedy jednak producenci używają, po prostu, sproszkowanej lub zhydrolizowanej chrząstki, co nie jest wysokiej jakości źródłem KH i takich produktów z pewnością należy unikać. Najbardziej pożądana – pod względem możliwości zastosowania w profilaktyce schorzeń stawów – masa cząsteczkowa kwasu hialuronowego, oscyluje w okolicach 1 MDa. Oczywiście trzeba mieć na uwadze, że jeśli jakiś związek przy podaniu doustnym ma wykazywać efekt biologiczny, to logicznym jest, iż musi być on wchłaniany z układu pokarmowego do krwi, a następnie przechodzić do docelowych tkanek. Do 2008 roku brak było jakichkolwiek danych świadczących o takich właściwościach KH. Hialuroniany były szeroko stosowane w medycynie, w leczeniu zmian degeneracyjnych stawów, ale podawane były w formie iniekcyjnej – bezpośrednio do miejsca, w którym ich działanie było pożądane. Podanie doustne budziło szereg wątpliwości co do swej skuteczności, tym bardziej, iż związek ten jest bardzo wydajnie usuwany z organizmu w wyniku działania enzymów wątrobowych. W końcu pojawiły się jednak badania, co prawda na modelach zwierzęcych, które bardzo skutecznie rozwiały wątpliwości w zakresie skuteczności suplementacji KH. W trakcie nich udowodniono (badania na psach i szczurach), że po doustnym podaniu wysokocząsteczkowego kwasu hialuronowego jego akumulacja po około 2 godzinach stopniowo się zwiększała w stawach barkowych, żebrowo-mostkowych, w stawie kolanowym, mięśniach i skórze. Wyznakowany radioaktywnie kwas hialuronowy, po 48 godzinach od spożycia, był już wyraźnie widoczny w chrząstce stawu biodrowego, zakończeniach kości w stawach i w skórze, jak również płynie stawowym.


Badania te potwierdziły, że doustne podanie KH skutkuje jego akumulacją w tkance łącznej, z którą, jak już wcześniej dowiedziono, związek ten wykazuje powinowactwo.

W literaturze naukowej znajdowane są potwierdzenia skuteczności suplementacji KH w łagodzeniu objawów uszkodzenia chrząstki stawowej, natomiast nie potrafiono wyjaśnić, w jaki sposób KH dociera do tkanek. Jak to możliwe, że związek o tak dużej masie molekularnej zostaje przetransportowany z układu pokarmowego do tkanek łącznych organizmu, tym bardziej, iż wiadomym jest, że KH bardzo efektywnie rozkładany jest w wątrobie?

Otóż, jak się okazuje, KH jest transportowany poprzez układ limfatyczny, a nie krwionośny. Jest to proces całkowicie fizjologiczny i tą właśnie drogą następuje transport tego typu składników do i z chrząstki. Co więcej, okazuje się, iż KH jest w stanie przenikać przez błony otrzewnej i w ten sposób wnikać do krążenia.

Możliwe jest to dzięki jego wysokim właściwościom adhezyjnym (za sprawą tego samego mechanizmu pobierany jest on z układu pokarmowego). Niemniej jednak skuteczność absorpcji z układu pokarmowego wysokocząsteczkowego kwasu hialuronowego jest rzędu 5-20%, co jest wynikiem zgodnym z tymi otrzymywanymi dla innych glikozaminoglikanów. Przyczyną tego stanu rzeczy jest duża masa cząsteczkowa i niska rozpuszczalność w tłuszczach tych makromolekuł. Przeszkody te można zminimalizować, podając jednocześnie z glikozaminoglikanami substancje, które zwiększają absorpcję jelitową takich związków. Doskonałym przykładem są tutaj fosfolipidy, będące naturalnymi składnikami błon komórkowych. Dzięki ich właściwościom udało się zwiększyć efektywność jelitowej absorpcji kwasu hialuronowego o ponad 20%.

4. Kolagen

Kolagen, podobnie jak siarczan glukozaminy, wciąż pozostaje jednym z najbardziej popularnych i najczęściej stosowanych suplementów w leczeniu dolegliwości ze strony aparatu ruchu, zwłaszcza, jeśli mamy na myśli kontuzje stawów. Kolagen to główne białko tkanki łącznej w organizmie ssaków. Stosowane jest w suplementach diety przede wszystkim w formie hydrolizatu uzyskanego poprzez enzymatyczne trawienie żelatyny zwierzęcej.

Badania in vitro prowadzone na hodowlach komórkowych chondrocytów (komórki chrząstki) pokazały, że dodatek do medium hodowlanego hydrolizatu kolagenu (typ I i II) zwiększył, w sposób zależny od dawki, syntezę kolagenu typu II przez chondrocyty.

Średnia masa molekularna użytych peptydów kolagenowych zawierała się w zakresie 2 do 6 kDa. Inne badania, ex vivo, na wyizolowanym jelicie cienkim udowodniły, że peptydy o masie do 15 kDa z hydrolizatu kolagenu są absorbowane w przewodzie pokarmowym. Co więcej, u myszy obserwowano w chrząstce stawowej trwającą ponad 4 dni akumulację wyznakowanego radioaktywnie kolagenu, który był podany drogą pokarmową w formie hydrolizatu.

Wszystko to przekonuje o tym, iż hydrolizaty kolagenu są absorbowane przez organizm z przewodu pokarmowego, transportowane następnie do chrząstki stawowej, gdzie mogą być wykorzystywane przez chondrocyty na potrzeby syntezy nowych molekuł kolagenu, wpływając na poprawę funkcjonowania stawów i całego aparatu ruchu.

Ufam, iż udało mi się przynajmniej w ogólnym zarysie przedstawić Państwu zakres najnowszych doniesień naukowych, traktujących o skuteczności suplementacji poszczególnymi glikozaminoglikanami i kolagenem w leczeniu dolegliwości ze strony aparatu ruchu, w odniesieniu do osteoartretyzmu. W kolejnym artykule, na podstawie najnowszych danych literaturowych, postaram się zawrzeć informacje o tym, jak stosować poszczególne suplementy, w jakich ewentualnych kombinacjach oraz przez jaki okres czasu, aby osiągnąć jak najlepsze efekty terapeutyczne. Postaram się również poszerzyć Państwa wiedzę o opis mechanizmu działania innych substancji aktywnych, dodawanych do produktów polecanych w ochronie prawidłowego funkcjonowania stawów. Życząc Państwu dużo zdrowia, zapraszam do lektury kolejnych artykułów z tej serii, publikowanych w nadchodzących numerach Perfect Body.

Dr inż. Piotr Kaczka

Literatura:

1. Kuettner KE, et.al. Articular Cartilage and Osteoarthritis. New York: Raven Press 1991.
2. Paroli E. Glycosaminoglycan chondroprotection: pharmacological vistas. Int J Clin Pharm Res 1993;XIII:1–9.
3. Morreale P, et.al. Comparison of the anti-inflammatory efficacy of chondroitin sulfate and diclofenac sodium in patients with knee osteoarthritis. J Rheumatol 1996;23:1385–91.
4. Ronca F, et.al. Antiinflammatory activity of chondroitin sulfate. Osteoarthritis Cart 1998;6(Suppl A): 14–21.
5. N. Volpi, Oral absorption and bioavailability of ichthyic origin chondroitin sulfate in healthy male volunteers, OsteoArthritis and Cartilage (2003) 11, 433–441
6. N. Volpi, Oral bioavailability of chondroitin sulfate (Condrosulf ®) and its constituents in healthy male volunteers, Osteoarthritis and Cartilage (2002) 10, 768–777
7. D. Uebelhart MD, Clinical review of chondroitin sulfate in osteoarthritis, Osteoarthritis and Cartilage (2008) 16, S19eS21
8. Mazieres B, et.al. Chondroitin sulfate in osteoarthritis of the knee: a prospective, double blind, placebo controlled multicenter clinical study. J Rheumatol 2001;28:173e81.
9. Bourgeois P, et.al. Efficacy and tolerability of chondroitin sulfate 1200 mg/day vs chondroitin sulfate 3 _ 400 mg/day vs placebo. Osteoarthritis Cartilage 1998;6A:25e30.
10. Michel BA, et.al. Chondroitins 4 and 6 sulfate in osteoarthritis of the knee: a randomized controlled trial. Arthritis Rheum 2005;52:779e86.
11. Uebelhart D, et .al. Intermittent treatment of knee osteoarthritis with oral chondroitin sulfate: a one-year, randomized, double-blind, multicenter study versus placebo. Osteoarthritis Cartilage 2004;12:269e76.
12. Bucsi L, et.al. Efficacy and tolerability of oral chondroitin sulfate as a symptomatic slow-acting drug for osteoarthritis (SYSADOA) in the treatment of knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 1998;6A:31e6.
13. Pavelka K, et.al. Double-blind, dose-effect study of oral chondroitin 4&6 Sulfate 1200 mg, 800 mg, 200 mg and placebo in the treatment of knee osteoarthritis. Litera Rheumatol 1999;24:21e30.
14. S. Persiani, E. et.al. Glucosamine oral bioavailability and plasma pharmacokinetics after increasing doses of crystalline glucosamine sulfate in Man, OsteoArthritis and Cartilage (2005) 13, 1041e1049
15. McAlindon TE, et.al. Glucosamine and chondroitin for treatment of osteoarthritis: a systematic quality assessment and metaanalysis. JAMA 2000;283:1469e75.
16. Richy F, et.al. Structural and symptomatic efficacy of glucosamine and chondroitin in knee osteoarthritis. A comprehensive meta-analysis. Arch Intern Med 2003; 163:1514e22.
17. Towheed TE, et al. Glucosamine therapy for treating osteoarthritis. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 2. Art. No.: CD002946. pub2. DOI: 10.1002/14651858. CD002946.
18. Reginster JY, et al. Long-term effects of glucosamine sulfate on osteoarthritis progression: a randomised, placebo-controlled clinical trial. Lancet 2001;357: 251e6.
19. Pavelka K, et.al. Glucosamine sulfate use and delay of progression of knee osteoarthritis: a 3-year, randomized, placebo-controlled, double-blind study. Arch Intern Med 2002;162:2113e23.
20. Gouze JN, et al. Interleukin-1beta down-regulates the expression of glucuronosyltransferase I, a key enzyme priming glycosaminoglycan biosynthesis: influence of glucosamine on interleukin-1beta-mediated effects in rat chondrocytes. Arthritis Rheum 2001;44: 351e60.
21. Shikhman AR, et.al. N-acetylglucosamine prevents IL-1 beta-mediated activation of human chondrocytes. J Immunol 2001;166: 5155e60.
22. Largo R, et al. Glucosamine inhibits IL-1b-induced NFkB activation in human osteoarthritic chondrocytes. Osteoarthritis Cartilage 2003;11:290e8.
23. Si-Ling Huang, et.al. Oral absorption of hyaluronic acid and phospholipids complexes in rats. World J Gastroenterol 2007 February 14; 13(6): 945-949
24. Balogh L, et.al. Absorption, Uptake and Tissue Affinity of High-Molecular-Weight Hyaluronan after Oral Administration in Rats and Dogs. J. Agric. Food Chem. 2008, 56, 10582–10593
25. Martinez-Puig D, et.al. Oral hyaluronic acid administration improves osteochondrosis clinical symptoms and slightly increses intraarticular concentration of hyaluronic acid in a horse model: a pilot survey. Osteoarthritis Cartilage 2007, 15, C62-C63
26. Kalman, D S, et.al. Effect of a natural extract of chickencombs with a high content of hyaluronic acid (Hyal-Joint) on pain relief and quality of life in subjects with knee osteoarthritis: a pilot randomized doubleblind placebo-controlled trial. Nutr. J. 2008, 7 (3), 1–9.
27. Oesser S, et.al. Stimulation of type II collagen biosynthesis and secretion in bovine chondrocytes cultured with degraded collagen. Cell Tissue Res 2003, 311:393-399.
28. Oesser S, et.al. Oral administration of (14)C labeled gelatin hydrolysate leads to an accumulation of radioactivity in cartilage of mice (C57/BL). J Nutr 1999, 129:1891-1895.