Sprawa ESTRADIOLU i DHT

9 października 2017
418 Wyświetleń

Najpopularniejszą metodą dopingu w sporcie pozostają od dziesięcioleci „kuracje” z wykorzystaniem androgenów (męskich hormonów płciowych) – testosteronu i jego pochodnych – steroidów anaboliczno-androgennych. Nic się tu chyba szybko nie zmieni, gdyż leki te są łatwo dostępne i proste w stosowaniu, co daje im przewagę nad innymi środkami anabolicznymi – np. insuliną, GH, IGF-1 czy MGF. Zresztą, te ostatnie i tak działają znacznie silniej w połączeniu ze sterydami, jeżeli więc nawet stosowane są przez sportowców – to i tak w jednym cyklu z androgenami.

Jednakże testosteron i jego pochodne, stosowane długotrwale i w wysokich dawkach, generują niepożądane efekty działania. I winne są tu nawet nie tyle one same, co kolejne powstające z przemian testosteronu hormony – estradiol i dihydrotestosteron (DHT) lub związki o podobnej budowie i aktywności, powstające z przemian innych steroidów anaboliczno-androgennych. Estradiol to podstawowy żeński hormon płciowy (estrogen), sprzyja więc głównie gromadzeniu wody w organizmie i tłuszczu w okolicy sutków (lipomastii), a także rozwojowi ginekomastii – kobiecych piersi u mężczyzn. Natomiast DHT – najsilniejszy androgen – głównie przerostowi prostaty, łysieniu i łojotokowemu zapaleniu skóry (pryszczom). Oba hormony wnoszą też największy wkład w mechanizm ujemnego sprzężenia zwrotnego i blokadę osi podwzgórze-przysadka-gonada, kiedy to dochodzi do obniżenia masy jąder i zahamowania produkcji testosteronu przez męskie gruczoły płciowe, podczas długotrwałej „kuracji sterydowej”. Od długiego czasu pakerzy próbują zapobiegać pojawianiu się tych efektów niepożądanych, włączając do „kuracji sterydowych” środki dezaktywujące enzymy przekształcające testosteron w estradiol i DHT (inhibitory aromatazy i inhibitory 5 alfa reduktazy) lub tzw. sterydy niearomatyzujące (np. Winstrol) – niepodlegające przekształceniu do estrogenów, czy też nieredukujące (np. Dianabol) – niepodlegające przekształceniu do dihydropochodnych. Często używają też selektywnych modulatorów receptora estrogenowego (SERM), takich jak tamoksifen czy raloksifen, znoszących aktywność estrogenów na poziomie tkanek docelowych. Wtedy obserwują jednak sporo słabsze efekty anaboliczne kuracji, co oznacza, że estradiol i DHT muszą mieć jakiś udział w procesach prowadzących do rozwoju masy mięśniowej.

Spróbujmy więc dzisiaj przeanalizować: jaki to udział i jak generalnie podejść do tego tematu…?

Zacznijmy od DHT…

Jak wiemy: dihydrotestosteron jest metabolitem testosteronu – ważnego hormonu anabolicznego, rozwijającego nasze muskuły. Im więcej w organizmie testosteronu lub sterydów podlegających redukcji – tym większy poziom DHT. Długi czas uważano, że DHT nie ma żadnego wpływu na mięśnie, a tylko odpowiada za niepożądane efekty działania testosteronu – łojotok, łysienie i przerost prostaty. Jednak tym starym poglądom wydają się przeczyć wyniki nowych badań i przytaczane wyżej opinie sportowców… Jak bowiem wytłumaczyć fakt, że stosowanie testosteronu łącznie z lekami hamującymi jego przemianę do DHT daje słabsze efekty anaboliczne, aniżeli „czysta kuracja sterydowa”, pozbawiona podobnej protekcji…?

Każdy adept sportów siłowych wie doskonale, że testosteron jest jednym z najważniejszych hormonów anabolicznych – takich, które zatrzymują białko w tkance mięśniowej i promują rozwój muskulatury. Testosteron działa poprzez jądrowe i błonowe receptory androgenowe (AR), z których pierwsze egzystują we wnętrzu, zaś drugie – w błonie komórkowej włókien mięśniowych i komórek satelitarnych (niedojrzałych, macierzystych komórek mięśniowych). Jądrowy AR jest jednocześnie czynnikiem transkrypcyjnym, który – aktywowany testosteronem – pobudza geny do produkcji białek. Aktywowany testosteronem receptor błonowy również pobudza anabolizm, tyle że poprzez kaskadę przekaźników sygnału, pośród których znajdziemy między innymi popularną ostatnio kinazę mTOR. Pobudzone geny aktywują teraz komórki satelitarne, regenerujące włókna mięśniowe, jak również wzmagają syntezę rozmaitych biomolekuł – zarówno białek strukturalnych, np. białek kurczliwych włókienek mięśniowych, jak też białek enzymatycznych i sygnałowych – a pośród tych ostatnich – np. czynników wzrostowych czy lokalnych hormonów tkankowych o aktywności anabolicznej (m.in. IGF-1 i MGF), które aktywują inne czynniki transkrypcyjne, pobudzające następne geny do produkcji kolejnych białek mięśniowych. Masa i siła mięśni rośnie…

Jednak w ten bezpośredni sposób testosteron działa w zasadzie jedynie w tkance mięśniowej. W innych tkankach, zależnych od androgenów lub wrażliwych na ich działanie, testosteron jest tylko prohormonem. W komórkach tych tkanek białko receptora androgenowego nie stanowi głównego celu dla testosteronu. Celem tym pozostaje natomiast białko pewnego enzymu – 5 alfa reduktazy. Pod wpływem 5 alfa reduktazy dochodzi do przemiany testosteronu w DHT, który to dopiero wiąże receptory androgenowe i pobudza geny do produkcji białek strukturalnych, enzymatycznych i sygnałowych, powiększających masę danego narządu czy tkanki. Takie zdarzenia zachodzą właśnie w prostacie, co prowadzi do wzrostu tego gruczołu w okresie pokwitania oraz jego przerostu (ale tylko w obecności estrogenów) i związanych z tym dolegliwości w wieku późniejszym. Również – w gruczołach łojowych… Pod wpływem DHT – gruczoły te rozrastają się i produkują więcej łoju, co sprzyja pojawieniu się cery trądzikowej i rozwojowi łojotokowego zapalenia skóry. Kiedy natomiast przerastają gruczoły łojowe mieszków włosowych na głowie, dochodzi do miniaturyzacji mieszków – a w konsekwencji – charakterystycznego łysienia typu androgenowego.

Jeżeli więc zwiększamy w organizmie poziom testosteronu zastrzykiem hormonu – poprawiamy wprawdzie znacząco konstytucję naszej muskulatury, ale jednocześnie przyspieszamy też proces łysienia oraz narażamy się na rozwój problemów skórnych. Udział DHT w pojawianiu się problemów urologicznych przy „kuracjach sterydowych” jest aktualnie kwestią sporną, do czego powrócę jeszcze pod koniec dzisiejszej prelekcji…

Walcząc z DHT…

Jednak drobne problemy z pryszczami, łysieniem czy prostatą nie będą w stanie powstrzymać ambicji panów ćwiczących rekreacyjnie, rozmiłowanych w sportach siłowych, a już tym bardziej – sportowców wyczynowych, zdeterminowanych na sukces. Teraz zazwyczaj w ruch wchodzą inhibitory 5 alfa reduktazy – „specyfiki” ograniczające aktywność tego enzymu, a tym samym – blokujące przemianę testosteronu w dihydrotestosteron. Wyczynowcy sięgają najczęściej po finasterd i dutasteryd – substancje lecznicze, skutecznie obniżające poziom DHT w tkankach docelowych dla androgenów; odpowiednio – o 70 i 90 procent. Takie postępowanie podyktowane jest przykrymi doświadczeniami poprzednich pokoleń siłaczy… U wielu z nich – długotrwałe przyjmowanie wysokich dawek testosteronu doprowadziło do tak poważnych problemów urologicznych, że koniecznością okazywało się cewnikowanie pęcherza i chirurgiczne leczenie prostaty.

Teoretycznie, hamowanie aktywności 5 alfa reduktazy wydaje się ze wszech miar korzystne… Jeżeli zablokujemy wytwarzanie DHT, to – nawet przy dużym bonusie testosteronu – zminimalizujemy ryzyko trądziku, łysienia i (co nie jest takie pewne) przerostu prostaty. Jeżeli zmniejszymy przemianę testosteronu do DHT, to więcej tego pierwszego niezmienionego hormonu pozostanie do rozwoju muskulatury, bo pamiętamy, że w muskułach testosteron działa bez konieczności uprzedniego przekształcenia. Hamowanie produkcji DHT zapobiegnie też innym problemom zdrowotnym, związanym z nadużywaniem testosteronu… DHT jest ważnym regulatorem tzw. osi podwzgórze-przysadka-gonada. Podwzgórze uwalnia bowiem gonadoliberynę, która stymuluje przysadkę do uwalniania gonadotropiny LH (lutropiny) – inaczej hormonu luteinizującego, podtrzymującego funkcje życiowe jąder i pobudzającego je do produkcji testosteronu. Wytworzony w jądrach testosteron przenika teraz z obiegiem krwi do wielu tkanek (np. mięśni, skóry, prostaty), w tym – również i do mózgu. Tutaj hamuje aktywność podwzgórza i przysadki, co nazywamy efektem ujemnego sprzężenia zwrotnego i co stanowi mechanizm regulacyjny – ograniczający przyrost masy jąder i produkcję testosteronu, zabezpieczający przed nadmiernym wzrostem poziomu tego hormonu w organizmie. Kiedy jednak dostarczamy długi czas z zewnątrz wysokich dawek testosteronu, ten tak skutecznie blokuje wydzielanie lutropiny, że nieraz dochodzi nawet do zaniku jąder.  Jednakże w mózgu, tak jak w większości tkanek, testosteron nabiera właściwej aktywności dopiero po przekształceniu w DHT (i estradiol). Nietrudno zgadnąć, że zablokowanie tego przekształcenia ograniczy hamujący wpływ testosteronu na podwzgórze oraz przysadkę i ochroni jądra przed fatalnymi skutkami niedoboru LH.

Mamy problem…

W teorii wszystko wygląda cacy…! Blokada 5 alfa reduktazy powinna nie tylko chronić nas przed wieloma efektami niepożądanymi, związanymi z przyjmowaniem zewnętrznego testosteronu, ale jednocześnie wzmacniać jego anaboliczną aktywność w obrębie tkanki mięśniowej. Podobnie wskazują też badania naukowe: ani bowiem Page w 2005, ani Bhasin w 2012 roku nie odnotowali znamiennych statystycznie różnic w przyroście masy i siły mięśniowej u mężczyzn – albo leczonych samym testosteronem, albo skojarzonym z finasterydem lub duasterydem; obaj naukowcy konkludowali więc, że przekształcenie testosteronu w DHT nie jest czynnikiem niezbędnym do rozwoju tkanki mięśniowej. Problem w tym, że sportowcy to nie starsi panowie z niedoborem testosteronu i że obserwowana przez nich empirycznie sytuacja rysuje się zgoła inaczej: w opinii użytkowników – dodatek inhibitorów 5 alfa reduktazy do „kuracji sterydowej” obniża jej efektywność anaboliczną. Co może jednak leżeć u podstaw takiego stanu rzeczy…?

Długi czas uważano, że testosteron nie przekształca się w DHT w komórkach mięśniowych, gdyż brakuje tutaj enzymu katalizującego to przekształcenie – 5 alfa reduktazy. Nowsze badania udowodniły jednak, że enzym ten jest aktywny również i tutaj, i że w mięśniach również powstaje DHT. Mało tego – wydajnym źródłem docierającego do mięśni DHT okazała się również wątroba, produkująca ten hormon z testosteronu i wydzielająca go do krwiobiegu. Tak więc mięśnie, chociaż nie muszą, ale mogą wykorzystywać do stymulacji swojego wzrostu – obok testosteronu – również DHT. I tutaj ważna uwaga – DHT kilkakrotnie silniej aniżeli testosteron wiąże receptory androgenowe i generalnie jest androgenem najsilniejszym anabolicznie, dziesięciokrotnie silniejszym od swego prekursora. Pytanie: czy ta siła anaboliczna celuje również w kierunku tkanki mięśniowej, czy też tylko innych tkanek androgenozależnych lub androgenowrażliwych…? Odpowiedzi możemy poszukać w pracy Gentila z 2010 roku, której autor podawał jednej grupie wykastrowanych szczurów testosteron, drugiej zaś – DHT. Oba hormony powstrzymywały tu zanik mięśni będący efektem niedoboru androgenów, z tym że masa mięśniowa w grupie DHT utrzymywała się na nieco wyższym poziomie niż w grupie testosteronu. Wprawdzie różnica ta była nieznaczna, bo wynosiła zaledwie ok. 2%, to jednak dla pakera – dźwigającego na grzbiecie 50 kilogramów mięsa – może oznaczać 1 kilogram dodatkowy.

Zaprezentowane wyżej zjawiska znakomicie tłumaczyłyby niższą efektywność „kuracji sterydowych”, fortyfikowanych brokerami 5 alfa reduktazy, gdyby nie pewien drobny szczegół… Jak się okazuje – z nie do końca zrozumiałych przyczyn, w komórkach mięśniowych niezwykle wysoką aktywność wykazują enzymy dezaktywujące DHT – 3 alfa HSD i 3 beta HSD (szczególnie – ten pierwszy). Enzymy te błyskawicznie przekształcają DHT (często – zanim ten zdąży związać się z receptorem) do nisko aktywnych androgenów – odpowiednio – 3 alfa adiolu i 3 beta adiolu. Ostatecznie więc – DHT nie ma prawa działać anabolicznie w tkance mięśniowej, nawet jeżeli zostanie wytworzony w jej wnętrzu czy dotrze tutaj z wątroby lub jakiegoś środka farmakologicznego – np. Provironu. Tak uważano jeszcze do niedawna, na co wskazywały również cytowane wyżej prace Pagea i Bhasina oraz fakt, że wspominany Proviron znacznie ustępuje siłą działania innym sterydom anabolicznym, pochodnym testosteronu. Ostatnio jednak pogląd ten dalej ewoluuje…

Okazało się bowiem, że 3 alfa HSD jest enzymem katalizującym odwracalnie przemianę DHT. Wprawdzie przemienia ten hormon w 3 alfa adiol, ale potem ponownie odtwarza z niego DHT. Tak więc 3 alfa adiol nie jest tutaj li tylko „odpadem metabolicznym”, bezużytecznym anabolicznie, ale tworzy rodzaj zapasowej formy DHT.

Przechodząc do estrogenów…

Ale kluczem do rozwiązania naszej zagadki może być drugi metabolit DHT – 3 beta adiol. Wyobraźmy sobie, jakie musiało być zaskoczenie badaczy, kiedy zaobserwowali, że hormon ten wykazuje aktywność… estrogenową…! Do tego momentu uważano bowiem, że estrogeny powstają jedynie z przemiany dwóch naturalnych androgenów – testosteronu i androstendionu, natomiast DHT nie może stanowić źródła tego typu hormonów.

Estrogeny to molekuły sygnałowe, uznawane tradycyjnie za żeńskie hormony płciowe. Dzisiaj jednak częściej mówi się o nich jako o hormonach unisex, bo są produkowane zarówno przez organizm mężczyzny, jak też kobiety, a ich znaczenie dla obu płci jest równie istotne. Estrogeny są np. bardzo silnymi anabolikami, silniejszymi nawet od testosteronu. Masa kobiecych mięśni nie jest przeciętnie mniejsza od męskich z tego powodu, że kobieta produkuje dużo estrogenów, tylko dlatego, że wytwarza ogromne porcje gestagenów – prawdziwych, żeńskich hormonów płciowych, nieobecnych z natury (śladowe ilości) w męskim organizmie. Progesteron (najważniejszy gestagen) wiąże receptory androgenowe w zastępstwie testosteronu, którego u płci pięknej nie znajdujemy zbyt wiele, ale wiązanie to bardzo słabo pobudza geny do produkcji białek, czyli słabo wpływa też na rozwój muskulatury. Dla odmiany – estrogeny bardzo silnie pobudzają rozwój muskulatury, działając zarówno poprzez receptory androgenowe, jak też specyficzne, własne receptory estrogenowe – ER. Dowiedziono, że sam testosteron nie wystarczy do rozwoju odpowiedniej masy mięśniowej; hormon ten potrzebuje tutaj towarzystwa estradiolu (najważniejszego estrogenu) w minimalnej proporcji – jak 80:1. Dzieje się tak w dużej mierze z tego powodu, że estrogeny pełnią względem androgenów funkcje tzw. hormonouczulaczy, wiążących receptory androgenowe wspólnie z testosteronem czy DHT, ale w miejscach wyspecjalizowanych w wiązaniu tzw. koregulatorów transkrypcji, co wzmacnia ich aktywność transkrypcyjną i warunkuje wysokie tempo anabolizmu białek mięśniowych. Natomiast efekty działania estrogenów poprzez własne, jądrowe i błonowe receptory ER włókien mięśniowych i komórek satelitarnych są zasadniczo takie same, jak opisane wyżej efekty działania androgenów poprzez receptory AR. Bodaj najwięcej na temat udziału estrogenów i ich receptorów w rozwoju masy mięśniowej dowiadujemy się z pracy doktorskiej Anny Wiik, zatytułowanej: „Receptory estrogenowe w mięśniach szkieletowych; ekspresja i aktywacja”, opublikowanej przez Karolinska Institutet w 2008 roku.

Chociaż syntetyczne estrogeny były dawniej sztandarowymi anabolikami weterynaryjnymi i nadal bywają wykorzystywane w tuczu bydła, to w dopingu sterydowym obecnie się ich raczej nie stosuje. (Dawniej podawali je podobno swoim podopiecznym enerdowscy szkoleniowcy, a bez wątpienia stosowali sztangiści starej daty w połączeniu ze sterydami anabolicznymi, obserwując lepsze efekty takiego dopingu, co tłumaczyli właśnie koniecznością zachowania odpowiednich proporcji pomiędzy estrogenami a androgenami, dla osiągnięcia silniejszej aktywności anabolicznej.) A to z tego powodu, że – jak wyżej pisałem – generują niezwykle przykre efekty uboczne, takie jak np. nadmierny rozwój męskich gruczołów piersiowych, nazywany ginekomastią, czy też rozwój otyłości kobiecej (ginoidalnej) – udowo-pośladkowej. Pod ich wpływem przerost prostaty dokonuje się w sposób równie spektakularny, jak pod wpływem wysokich dawek androgenów. Aktualniejsze badania wydają się nawet dowodzić, że DHT rozwija gruczoł krokowy jedynie fizjologicznie w okresie dojrzewania, natomiast za patologiczny jego przerost w życiu dorosłym odpowiada głównie estradiol, powstający w nadmiarze z testosteronu w organizmach starszych facetów. Estrogeny regulują też ujemnie oś podwzgórze-przysadka-gonada, podobnie jak DHT, przyczyniając się do zaniku tkanki jąder, będącego efektem długotrwałego stosowania wysokich dawek testosteronu.

Ten ostatni efekt wynika ze wspomnianego już wyżej faktu – estradiol jest metabolitem testosteronu. Przemianę testosteronu w estradiol katalizuje aromataza, działająca w tkankach równolegle do 5 alfa reduktazy, przekształcającej testosteron do DHT. Wysoki poziom testosteronu równa się więc wysokiemu poziomowi estradiolu. A kiedy przyjmujemy wysokie porcje zewnętrznego testosteronu, wartości estradiolu mocno szybują w górę i zagrażają pojawieniem się wymienionych wyżej perturbacji. Dlatego sportowcy – przyjmujący testosteron lub jego pochodne przekształcane przez aromatazę (tzw. sterydy aromatyzujące) – dążą zazwyczaj do zbicia wartości estradiolu, uzupełniając „kurację sterydową” lekami blokującymi aktywność enzymu – inhibitorami aromatazy (AI). Takie postępowanie pozwala wprawdzie uniknąć niepożądanych efektów dziania estradiolu, ale znowu – jak w przypadku blokady 5 alfa reduktazy – obniża anaboliczną efektywność „kuracji sterydowej”. Teraz widzimy też „jak na dłoni”, że jednoczesne blokowanie aromatazy i reduktazy pozbawia niemal całkowicie nasze mięśnie anabolicznych estrogenów, bo nie dochodzi teraz ani do produkcji estradiolu z testosteronu, ani – 3 beta adiolu z DHT.

Ostatecznie estrogeny okazują się nieodzowne w anabolicznej akcji androgenów i tak naprawdę nie wiemy – w jakim stopniu końcowy efekt działania sterydów anabolicznych zależny jest od samodzielnej ich aktywności, a jakim – od aktywności powstających z nich estrogenów?

Jasnej odpowiedzi na to pytanie nie uzyskano np. w badaniu Fryburga z 1997 roku… Autor porównywał tu efekty działania na ochotników testosteronu i niearomatyzującego stanazololu. Testosteron podnosił poziom GH o 22 i IGF-1 o 21 procent, podczas gdy stanazolol nie wpływał w żaden sposób na piki obu hormonów. Pomimo to, stanazolol zatrzymał więcej od testosteronu białka (azotu) w organizmie, ale ostatecznie słabiej niż testosteron aktywował komórki satelitarne i pobudzał wzrost tkanki mięśniowej.

Z drugiej jednak strony – drastyczny niedobór estrogenów w męskim organizmie, z jakim mamy do czynienia w dziedzicznym niedoborze aromatazy, opisywanym przez większość podręczników endokrynologii, objawia się między innymi kształtowaniem tzw. sylwetki eunuchoidalnej – z wysokim wzrostem, nienaturalnie długimi, chudymi kończynami i słabo rozwiniętą masą mięśniową. Dodajmy, że objawy tej choroby cofają się – w efekcie podawania 1 mg estradiolu na dobę.

Słaby estrogen – silny anabolik

Teraz zapewne zapytacie: dlaczego tak bardzo żałuję tego 3 beta adiolu, a „w nosie mam” niedostatek estradiolu – najważniejszego estrogenu…!?

Estradiol jest silnym estrogenem, podczas gdy 3 beta adiol należy do tzw. estrogenów słabych. Okazuje się, że różnica pomiędzy aktywnością silnych i słabych estrogenów nie wynika tylko – jak w przypadku silniejszych i słabszych androgenów (np. DHT i testosteronu) – z siły wiązania receptora, ale – przede wszystkim – z powinowactwa do określonego typu receptora estrogenowego. Receptory estrogenowe występują bowiem w organizmie w dwóch formach – ER alfa i ER beta. Silne estrogeny wywołują swoje efekty metaboliczne głównie poprzez wiązanie ER alfa i aktywację zależnych od tych receptorów genów, natomiast słabe – odwrotnie – głównie poprzez wiązanie ER beta i geny zależne od tego typu receptorów. I tu dochodzimy do sedna zagadnienia…

Należy podejrzewać, że za większość negatywnych oddziaływań estrogenów na organizm mężczyzny odpowiadają receptory alfa, podczas gdy za większość pozytywnych – beta. Przy tym uważa się, że aktywacja receptorów beta znosi efekty aktywacji alfa, przez co obniża wrażliwość tkanek docelowych na estradiol. Wszystko wskazuje na to, że to właśnie receptory beta wnoszą największy udział w rozwój tkanki mięśniowej, indukowany estrogenami. Tak przynajmniej wynika z rozległego programu badawczego zespołu Martiny Velders, którego wyniki autorka opublikowała w „The FASEB Journal” w 2012 roku, pod jakże wymownym tytułem: „Selektywna aktywacja receptorów estrogenowych beta stymuluje wzrost i regenerację mięśni szkieletowych”.

To właśnie najprawdopodobniej też poprzez receptory beta estrogeny zapobiegają łysieniu i pogorszeniu się stanu cery. Wiadomo z całą pewnością, że słabe estrogeny, wiążące ER beta, działają w obrębie gruczołu krokowego przeciwstawnie do swoich silnych krewniaków – zapobiegają przerostowi i rozwojowi schorzeń prostaty. (U zwierząt laboratoryjnych, pozbawionych genu receptora estrogenowego beta, szybko rozwija się znaczny przerost gruczołu krokowego.) Hormony te wpływają też pozytywnie na funkcje psychiczne i męskie libido, natomiast ich udział w regulacji osi hormonalnej oraz w pojawianiu się kobiecych atrybutów fizjonomii u mężczyzn (ginekomastia, otyłość udowo-pośladkowa) jest jedynie nieznaczny, całkowicie pomijalny lub nawet przeciwstawny. Stąd zresztą ich przydomek – „słabe estrogeny” – słabo oddziałujące na rozwój żeńskich cech płciowych.

Warto też zauważyć, że – pomimo łatwej przemiany testosteronu do estradiolu – to jednak 3 beta adiol jest głównym, aktywnym estrogenem męskiego organizmu… Jak się bowiem okazuje – jego stężenie w tkankach docelowych, zdolnych do produkcji DHT, jest średnio 100-krotnie wyższe aniżeli stężenie estradiolu.

Wszystkie te fakty każą więc nam podejrzewać, że to głównie niedobór 3 beta adiolu odpowiada za obniżenie anabolicznej efektywności „kuracji testosteronowej”, fortyfikowanej blokerami 5 alfa reduktazy.

Co z tego wynika…?


Dokonane ostatnio przez naukę i zaprezentowane wyżej ustalenia pozwalają oczywiście wyciągnąć praktyczne wnioski. Tyle, że wniosków tych nie da się uogólnić do wszystkich steroidów anaboliczno-androgennych. W użyciu krąży bowiem ogromna ilość środków o różnej budowie i rozmaitej specyfice – część pozostająca w oficjalnym obrocie farmaceutycznym czy weterynaryjnym, część pochodząca z „podziemnych” laboratoriów, syntetyzujących przeróżne molekuły i zarzucających nimi czarny rynek sterydów. Wszystko to bardzo utrudnia ustalenie jednolitych standardów postępowania…

Weźmy bowiem za przykład takie sterydy niearomatyzujące, które miały chronić przed powikłaniami związanymi z nadmiarem estrogenów. Może chronią leczonych nimi ludzi, przyjmujących dawki terapeutyczne, ale wielu pakerów ufundowało sobie dzięki nim fajne cycki, gdyż niektóre androgeny same – bez potrzeby przemiany do estrogenów – aktywują receptory estrogenowe i progesteronowe w gruczołach sutkowych.

Drugi przykład – sterydy nieredukujące, które miały być bezpieczniejsze dla cery, fryzury, jąder i prostaty… Wprawdzie jedynie w minimalnym stopniu przekształcają się do swoich dihydropochodnych, ale jednocześnie same wykazują wysoką aktywność androgenną (skierowaną do tkanek pozamięśniowych) lub niezwykle wysoką aktywność androgenną wykazują te ich pochodne.

Ostatecznie więc pewne schematy postępowania najwygodniej prześledzić na podstawowym androgenie – testosteronie – modelowym sterydzie anabolicznym, powszechnie wykorzystywanym zresztą w dopingu farmakologicznym.

Specyfika dopingu testosteronem jest dokładnym odzwierciedleniem problemów terapeutycznych pojawiających się w urologii, w trakcie leczenia łagodnego przerostu gruczołu krokowego. Tutaj, w pierwszej kolejności, dąży się zawsze do obniżenia poziomu DHT, gdyż to właśnie ten hormon (jak do niedawna uważano, a co ostatnio podaje się w wątpliwość i wskazuje na współudział estradiolu) odpowiada głównie za rozwój tej kłopotliwej przypadłości. W celu obniżenia poziomu DHT stosuje się finasteryd lub dutasteryd – inhibitory 5 alfa reduktazy. To postępowanie, niezwykle skuteczne w pierwszej fazie leczenia choroby, staje się – z czasem kontynuowania terapii – znacznie mniej efektywne. Próbując dociec przyczyny tego zjawiska, badacze ustalili, że głównym powodem jest tutaj wysoki poziom estradiolu, wynikający z braku hamującego jego produkcję DHT, jak również głęboki deficyt 3 beta adiolu w tkankach prostaty, wynikający z długotrwałego niedoboru jego prekursora. Nadmiar pierwszego a niedobór drugiego hormonu prowadzą bowiem do pobudzenia wzrostu gruczołu za pośrednictwem receptorów estrogenowych typu alfa i zniesienia protekcji prostaty, będącej efektem aktywności receptorów estrogenowych typu beta.

Po zdiagnozowaniu całości zagadnienia specjaliści skupili się obecnie na inhibitorach aromatazy oraz poszukiwaniu i testowaniu słabych estrogenów podawanych z zewnątrz, wraz z brokerami 5 alfa reduktazy, zdolnych do zastąpienia endogennego 3 beta adiolu w prostacie w sytuacji braku jego prekursora – DHT. Jednak, że procedury badawcze i rejestracyjne są niezwykle czasochłonne i że nie wiadomo, kiedy ostatecznie słabe estrogeny – jako nowe leki – pojawią się na aptecznych półkach, dlatego postępowi urolodzy już dzisiaj proponują pewne rozwiązania, do czego jeszcze powrócę…

A wracając do kuracji sterydowych – wydaje się, że blokowanie syntezy DHT inhibitorami 5 alfa reduktazy pozbawione jest zasadności. Problemom z łysieniem i pryszczami możemy przecież zapobiegać, stosując jakieś miejscowe środki – szampony czy mazidła – blokujące 5 alfa reduktazę lub receptory androgenowe w skórze, względnie chroniące czuprynę czy cerę poprzez jakiś inny mechanizm. Wydaje się również, że ujemny wpływ DHT na oś hormonalną i masę jąder, podobnie jak w przypadku szkodliwego wpływu na prostatę, zależy głównie od jego współdziałania z estradiolem. Na przykład bowiem podawanie doustnej formy DHT – mesterolonu – nie tylko, że nie hamuje sekrecji LH, to jeszcze ją stymuluje i podnosi poziom tego hormonu w krwiobiegu, czyli że sprzyja utrzymaniu właściwej kondycji męskich gruczołów płciowych i męskiej płodności, co dobrze udokumentowano wieloma badaniami. Wszystko prawdopodobnie z tego powodu, że DHT jest jednocześnie silnym antyestrogenem, hamującym zarówno produkcję receptorów estrogenowych alfa i blokującym je, jak również dezaktywującym aromatazę. Kiedy więc DHT blokuje aktywność i produkcję estradiolu – eliminuje hamujący wpływ tego hormonu na podwzgórze i przysadkę, a to sprzyja z kolei produkcji i sekrecji LH.

Podobna sytuacja dotyczy prostaty: DHT hamuje produkcję i aktywność szkodliwego estradiolu, a zwiększa dobroczynnego 3 beta adiolu, w związku z czym może nawet przyczyniać się do obniżenia masy gruczołu krokowego przy jego patologicznym przeroście, o którym to efekcie donoszą niektóre pozycje z literatury tematu (opis metody i skuteczności leczenia prostaty DHT znajdziemy m.in. w zgłoszeniu patentowym, opatrzonym sygnaturą: US Patent No. 5,648,350).


Chociaż powstający z testosteronu DHT jest naturalnym antagonistą powstającego z testosteronu estradiolu, to – w przypadku nadmiaru testosteronu w organizmie – przeważnie nie radzi sobie z utrzymaniem prawidłowej równowagi hormonalnej. Z taką sytuacją spotykamy się często w okresie pokwitania, kiedy wysoki pik testosteronu silnie podnosi poziom estradiolu, który rozwija lipo- lub ginekomastię. (Zauważmy, że przypadłość ta leczona bywa właśnie DHT – w postaci żelu o nazwie Andractim – wcieranego w okolice sutków.) Druga podobna sytuacja – to „kuracje sterydowe” sportowców, w których lipo- czy ginekomastia długo były podstawowymi powikłaniami. (Paradoksalnie, nadmiar estrogenów u mężczyzn pojawia się też przy niedoborze testosteronu w wieku późnym i chociaż podłoże tego zjawiska nie zostało dokładnie wyjaśnione – wydaje się, że z wiekiem wzrasta aktywność aromatazy.) Dlatego sportowcy również chętnie sięgają po żele z DHT, jak też zwiększają poziom tego hormonu przy „kuracjach sterydowych”, nieraz nawet nie zdając sobie z tego sprawy… Dość popularne są bowiem pośród pakerów cykle oparte na testosteronie w połączeniu z mesterolonem (Provironem) – doustnym analogiem DHT. (Wielu sportowców nie ma świadomości, że popularny „provi” to po prostu DHT, a słyszałem nawet o takich „geniuszach”, którzy dodawali do testosteronu jednocześnie – i mesterolon, i finasteryd.) Generalnie jednak wydaje się, że to dobry kierunek myślenia: nie obniżać przy terapii testosteronem poziomu DHT inhibitorami 5 alfa reduktazy, tylko jeszcze go zwiększać, poprzez wcieranie żelu lub przyjmowanie doustnego analogu. Teraz bowiem DHT zahamuje aromatazę i przemianę testosteronu w estradiol, jak również zniesie jego negatywny wpływ na organizm, poprzez obniżenie liczby receptorów estrogenowych alfa oraz ich blokadę, czy to wywołaną samodzielnie, czy za pośrednictwem 3 beta adiolu i receptorów beta. Jednocześnie wzmocni anaboliczne efekty działania testosteronu – pomimo faktu, że sam jest bardzo słabym anabolikiem. Z właściwości wzmacniania kuracji sterydowych słynie właśnie pośród pakerów – Proviron. Do niedawna efekt ten tłumaczono zdolnością DHT do silnego blokowania białek SHBG, wiążących testosteron i inne sterydy anaboliczne, i pozbawiających je właściwej aktywności anabolicznej. Dzisiaj, przypomnę, poznaliśmy już specyfikę działania 3 beta adiolu i fakt, że receptory estrogenowe beta wnoszą ogromny udział w rozwój muskulatury. Gdy cytowana wyżej Martina Velders podała wykastrowanym szczurom (u których masa wybranych do testu mięśni, na skutek braku anabolicznego testosteronu, spadła – w odniesieniu do niekastrowanej grupy kontrolnej – mniej więcej 3-krotnie) selektywnego agonistę receptora estrogenowego beta (8 beta VE2), masa mięśni gryzoni wzrosła prawie 2-krotnie. Kiedy podała propionian testosteronu – masa wzrosła prawie 3-krotnie. Kiedy natomiast połączyła w jednej iniekcji propionian testosteronu z 8 beta VE2 – uzyskała prawie trzy i półkrotnie większy przyrost masy mięśniowej w porównaniu z wykastrowanymi szczurami, którym wstrzykiwano substancję nieczynną farmakologicznie. Ostatecznie w grupie kastrowanych szczurów, leczonych mieszanką testosteronu z agonistą ER beta, masa mięśni osiągnęła większą wartość niż w grupie kontrolnej – zwierząt niekastrowanych, otrzymujących udawane iniekcje bez aktywności biologicznej. Wyniki te pokazują wyraźnie, że – wprawdzie agoniści receptora beta są anabolikami znacznie ustępującymi testosteronowi – to jednak jednocześnie silnie wzmacniają jego aktywność anaboliczną. Obserwacje te idealnie pokrywają się z opiniami pakerów, uważających, że zestawienie testosteronu z mesterolonem to jedno z najsilniejszych combo anabolicznych, jeżeli rozmawiamy oczywiście o cyklach czysto-sterydowych, niewzmacnianych insuliną, GH, IGF-1 czy MGF.

Jedni kulturyści stosują Proviron z umiarem – w dawkach 25-75 mg na dobę, jako dodatek do „kuracji sterydowych”. Inni go jednak nadużywają, zwiększając dawki i przedłużając stosowanie jako element tzw. „terapii pocyklowej” (PCT), przywracającej równowagę hormonalną, jak również jako tzw. „mostek nieblokujący”, utrzymujący wysoki poziom masy mięśniowej pomiędzy „kuracjami sterydowymi”. Tych drugich muszę ostrzec, że – wprawdzie mesterolon podawany w dawkach pomiędzy 75 a 150 mg w leczeniu niepłodności nie generował poważniejszych efektów niepożądanych – to jednak, przy stosowaniu większych dawek przez dłuższy czas, odnotowywano paradoksalnie przypadki pojawienia się… ginekomastii. To pokazuje – jak mało wiemy jeszcze o aktywności sterydów… Możliwe, że winę ponoszą tutaj receptory progesteronowe, z którymi androgeny wiążą się bardzo chętnie i często je aktywują. Obserwowano również, że DHT paradoksalnie aktywuje receptory estrogenowe przy całkowitej absencji estradiolu w tkance gruczołu sutkowego. A może sprawcą ginekomastii jest w tej sytuacji wytwarzany w znaczącym nadmiarze, generalnie zbawienny 3 beta radiol, który okazuje się nie całkiem selektywnym agonistą ER beta, gdyż – wprawdzie słabo – ale aktywuje również ER alfa…?

Chociaż, jak widać jasno, problemem dopingu testosteronem nie jest DHT, a tylko estradiol, to jednak inne syntetyczne antyestrogeny, poza mesterolonem, stosowane powszechnie przez sportowców przy kuracjach sterydowych, wydają się – w świetle powyższych faktów – przysłowiowym „zawracaniem głowy”. Leki z grupy SERM – tamoksifen i raloksifen – hamują np. produkcję IGF-1, co może obniżać anaboliczną skuteczność testosteronu. Podobnie, negatywnie na IGF-1 działa niesteroidowy inhibitor aromatazy – anastrozol. Podobny do niego letrozol – wprawdzie podnosi poziom IGF-1, to jednocześnie generuje wiele efektów niepożądanych, tak samo zresztą jak aminoglutetymid. Spośród pozostałych, syntetycznych AI, warty uwagi jest chyba tylko steroidowy eksmestan, podobny do androstendionu, który podnosi poziom IGF-1 i nie obniża anabolicznej efektywności „kuracji sterydowych” – jak zapewniają przynajmniej „pakerscy guru”.

Pilnie poszukiwani: selektywni agoniści ER beta


Chociaż idealnym dodatkiem do terapii testosteronem wydaje się jakiś selektywny agonista receptora estrogenowego beta, zdolny do znoszenia niekorzystnych efektów działania estradiolu i potęgowania anabolicznej aktywności androgenów, to pojawienie się takiego leku na aptecznej półce jest chyba wciąż „pieśnią dalekiej przyszłości”. Jednak, jak wyżej wspomniałem, już jakiś czas temu niektórzy autorzy (Imamov – 2004, Koehler – 2005) zaproponowali ciekawe rozwiązanie urologom leczącym schorzenia prostaty, które mogą przecież podchwycić również sportowcy… Okazuje się bowiem, że wszystkimi pozytywnymi cechami słabych estrogenów obdarzone są niektóre fitoestrogeny (estrogeny roślinne), a szczególnie związki polifenolowe, znalezione w wielu roślinach konsumpcyjnych i leczniczych…

I tak: dwa izoflawony sojowe – genisteina i ekwol – wiążą ER beta ponad 20 razy silniej aniżeli alfa (Kuiper – 1997, Muthyala – 2004), natomiast trzeci – daidzeina – aktywuje jedynie beta, bez wpływu na alfa (Wilde – 2004), przez co wydaje się być tutaj agonistą całkowicie selektywnym.

Jak obserwował w swojej pracy z 2000 roku Kuruto-Niwa: katechiny zielonej herbaty, a szczególnie EGCG, aktywują w małych dawkach ER alfa i beta, ale w wysokich – już tylko beta, natomiast alfa blokują, czyli że zachowują się wtedy – jednocześnie jak antagoniści ER alfa. Ostatecznie więc – przy wysokim dawkowaniu katechin – możemy mówić o tych substancjach jako o selektywnych modulatorach receptorów estrogenowych – aktywujących ER beta, a jednocześnie blokujących alfa.

W 2011 roku Robb zauważył, że wpływ resweratrolu na organizm może być naśladowany przez agonistę ER beta, ale nie przez agonistę ER alfa – w związku z czym wywnioskował, że resweratrol jest prawdopodobnie selektywnym agonistą receptorów estrogenowych beta.

Jak wynika z badań Stovalla i Leitmana z 2009 i 2012 roku, najprawdopodobniej całkowicie selektywnymi agonistami ER beta są związki z grupy chalkonów – chętnie wykorzystywane ostatnio przez medycynę i sportowców jako naturalne inhibitory aromatazy. Zresztą, silną zdolnością inhibicji aromatazy obdarzone są nie tylko chalkony, ale również katechiny i resweratrol, co dodatkowo przemawia za ich przydatnością przy „kuracjach sterydowych”.

Nikomu nie polecam oczywiście „kuracji sterydowej”; odwrotnie – pozostaję w gronie zdecydowanych propagatorów naturalnych metod wspomagania wysiłku. Dlatego proponuję zestawiać izoflawony, chalkony, katechiny lub resweratrol z tradycyjnymi boosterami testosteronu, opartymi np. na żeń-szeniu, tribulusie, kozieradce czy innych sterydach roślinnych. Postępowanie takie powinno prowadzić do sytuacji, w której będziemy mogli cieszyć się wymierną poprawą konstytucji muskulatury, bez obawy o stan naszej cery, czupryny i prostaty.

O słuszności przedstawionego wyżej stanowiska dodatkowo przekonują nas wyniki tych prac badawczych, w których podawanie izoflawonów, EGCG czy resweratrolu prowadziło do nasilenia procesów anabolicznych i przyrostu masy mięśniowej. Ale to już inne zagadnienie i temat na kolejny artykuł…

Sławomir Ambroziak